吡唑是一种五元杂环化合物,在环的1和2位具有两个氮原子,以三种形式存在(图1),作为核心结构广泛存在于许多具有重要农化和药物活性的化合物中。吡唑与其他环状基团融合后可生成大量的先导化合物,据报道,吡唑衍生物具有抗微生物、抗肿瘤、抗病毒、抗结核、抗疟疾、抗糖尿病、抗利尿、抗惊厥、抗抑郁、抗肥胖和解热等作用。
图1. 吡唑的不同异构形式
吡唑衍生物的生物活性
Curtin及其同事设计了一系列新型吡唑‑嘧啶衍生物,并阐明了其对KDR(血管内皮细胞生长因子受体2,VEGFR‑2)和Aurora B(有丝分裂激酶)的高抑制活性。大量研究证明,VEGFR在绝大多数肿瘤中呈现高表达,不仅促进血管内皮细胞分裂、增殖,且诱导肿瘤血管增生,并促使其肿瘤细胞生长转移。Aurora B也与肿瘤的发生和发展有密切关系。数据表明,多样化的氮取代化合物提供了多种激酶和细胞抑制剂,如用丙基吗啉基团对核心骨架进行取代可带来良好的生物活性。化合物1已鉴定为有效的泛激酶抑制剂(图2)。在受体‑配体相互作用过程中,甲酰胺部分的羰基与Lys106氨基酸残基结合,该残基被报道为所有激酶的共同连接点。此外,该化合物的结合模式清楚地说明了其与Ala157的氢键相互作用以及与Leu154 (Aurora B)和Val 914 (KDR激酶)的疏水相互作用。
图2. 吡唑衍生物作为抗癌化合物
Kocyigit‑Kaymakcioglu等人设计并合成了一系列3,5‑二甲基吡唑衍生物,并利用腹腔内注射戊四唑(PTZ)和最大电击(MES)诱发小鼠癫痫发作试验评估了其抗惊厥活性。他发现酰胺衍生物的存在对抗惊厥活性是必不可少的。此外,在酰胺衍生物中,连接的芳环2和6位被氯取代或4位被甲氧基取代,化合物表现出最佳活性。化合物2和3被认为是最有效的先导化合物,可进一步开发利用(图3)。
图3. 吡唑衍生物作为抗惊厥化合物
图4. 吡唑衍生物作为抗菌化合物
吡唑的合成
图5. 利用1,3-二酮合成吡唑衍生物
图6. 钯催化Sonogashira偶联串联环化合成吡唑
图7. N-烷基甲苯磺酰腙和末端炔烃反应合成1,3,5-三取代吡唑
参考文献
[1] Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2018, 18, 918 ‑ 947.
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