吡唑衍生物在药物研发中的应用

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吡唑是一种五元杂环化合物,在环的1和2位具有两个氮原子,以三种形式存在(图1),作为核心结构广泛存在于许多具有重要农化和药物活性的化合物中。吡唑与其他环状基团融合后可生成大量的先导化合物,据报道,吡唑衍生物具有抗微生物、抗肿瘤、抗病毒、抗结核、抗疟疾、抗糖尿病、抗利尿、抗惊厥、抗抑郁、抗肥胖和解热等作用。

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图1. 吡唑的不同异构形式


吡唑衍生物的生物活性



1. 抗癌

Curtin及其同事设计了一系列新型吡唑‑嘧啶衍生物,并阐明了其对KDR(血管内皮细胞生长因子受体2,VEGFR‑2)和Aurora B(有丝分裂激酶)的高抑制活性。大量研究证明,VEGFR在绝大多数肿瘤中呈现高表达,不仅促进血管内皮细胞分裂、增殖,且诱导肿瘤血管增生,并促使其肿瘤细胞生长转移。Aurora B也与肿瘤的发生和发展有密切关系。数据表明,多样化的氮取代化合物提供了多种激酶和细胞抑制剂,如用丙基吗啉基团对核心骨架进行取代可带来良好的生物活性。化合物1已鉴定为有效的泛激酶抑制剂(图2)。在受体‑配体相互作用过程中,甲酰胺部分的羰基与Lys106氨基酸残基结合,该残基被报道为所有激酶的共同连接点。此外,该化合物的结合模式清楚地说明了其与Ala157的氢键相互作用以及与Leu154 (Aurora B)和Val 914 (KDR激酶)的疏水相互作用。

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图2. 吡唑衍生物作为抗癌化合物



2. 抗惊厥

Kocyigit‑Kaymakcioglu等人设计并合成了一系列3,5‑二甲基吡唑衍生物,并利用腹腔内注射戊四唑(PTZ)和最大电击(MES)诱发小鼠癫痫发作试验评估了其抗惊厥活性。他发现酰胺衍生物的存在对抗惊厥活性是必不可少的。此外,在酰胺衍生物中,连接的芳环2和6位被氯取代或4位被甲氧基取代,化合物表现出最佳活性。化合物23被认为是最有效的先导化合物,可进一步开发利用(图3)。

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图3. 吡唑衍生物作为抗惊厥化合物



3. 抗菌

虽然临床上有多种抗菌药物可供选择,但耐药性和生物利用度差的问题引起了人们的广泛关注,因此,人们需要进一步发现新的有效药物。2012年,Xu等人合成了一系列含罗丹宁‑3‑脂肪酸基团的1,3‑二芳基吡唑衍生物,并评估了其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性,发现其中化合物4是最有效的。研究表明,罗丹宁的3位用长碳链脂肪酸取代烷基对抗菌活性至关重要(图4)。


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图4. 吡唑衍生物作为抗菌化合物

吡唑的合成

Talaat等人报道了从含α‑质子的酮5a与酰氯5b原位反应制备1,3‑二酮5c后,在肼的作用下得到不对称的3,4,5‑三取代吡唑5(图5)。


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图5. 利用1,3-二酮合成吡唑衍生物


Mori等人报道了钯催化末端炔烃6a、肼6b和芳基碘化物6c在常压一氧化碳氛围下发生Sonogashira偶联以及后续的串联反应得到取代的吡唑6(图6)。肼具有双重作用,可作为反应的环组分和活化剂。肼的加入要适量,因为肼用量越少,收率越低。

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图6. 钯催化Sonogashira偶联串联环化合成吡唑


Wang等人报道了从N-烷基甲苯磺酰腙和末端炔烃合成1,3,5-三取代吡唑7的方法(图7)。这种方法具有专一的区域选择性,尤其是当取代基相似时(Ar = Ar1)。使用18‑crown‑6可提高反应收率和缩短反应时间。芳环上的取代基和炔烃上的给电子或吸电子基团对反应没有任何影响。

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图7. N-烷基甲苯磺酰腙和末端炔烃反应合成1,3,5-三取代吡唑


参考文献

[1] Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2018, 18, 918 ‑ 947.


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