吡唑衍生物在药物研发中的应用

吡唑是一种五元杂环化合物，在环的1和2位具有两个氮原子，以三种形式存在（图1），作为核心结构广泛存在于许多具有重要农化和药物活性的化合物中。吡唑与其他环状基团融合后可生成大量的先导化合物，据报道，吡唑衍生物具有抗微生物、抗肿瘤、抗病毒、抗结核、抗疟疾、抗糖尿病、抗利尿、抗惊厥、抗抑郁、抗肥胖和解热等作用。

图1. 吡唑的不同异构形式

Curtin及其同事设计了一系列新型吡唑‑嘧啶衍生物，并阐明了其对KDR（血管内皮细胞生长因子受体2，VEGFR‑2）和Aurora B（有丝分裂激酶）的高抑制活性。大量研究证明，VEGFR在绝大多数肿瘤中呈现高表达，不仅促进血管内皮细胞分裂、增殖，且诱导肿瘤血管增生，并促使其肿瘤细胞生长转移。Aurora B也与肿瘤的发生和发展有密切关系。数据表明，多样化的氮取代化合物提供了多种激酶和细胞抑制剂，如用丙基吗啉基团对核心骨架进行取代可带来良好的生物活性。化合物1已鉴定为有效的泛激酶抑制剂（图2）。在受体‑配体相互作用过程中，甲酰胺部分的羰基与Lys106氨基酸残基结合，该残基被报道为所有激酶的共同连接点。此外，该化合物的结合模式清楚地说明了其与Ala157的氢键相互作用以及与Leu154 (Aurora B)和Val 914 (KDR激酶)的疏水相互作用。

图2. 吡唑衍生物作为抗癌化合物

Kocyigit‑Kaymakcioglu等人设计并合成了一系列3,5‑二甲基吡唑衍生物，并利用腹腔内注射戊四唑（PTZ）和最大电击（MES）诱发小鼠癫痫发作试验评估了其抗惊厥活性。他发现酰胺衍生物的存在对抗惊厥活性是必不可少的。此外，在酰胺衍生物中，连接的芳环2和6位被氯取代或4位被甲氧基取代，化合物表现出最佳活性。化合物2和3被认为是最有效的先导化合物，可进一步开发利用（图3）。

图3. 吡唑衍生物作为抗惊厥化合物

图4. 吡唑衍生物作为抗菌化合物

图5. 利用1,3-二酮合成吡唑衍生物

图6. 钯催化Sonogashira偶联串联环化合成吡唑

图7. N-烷基甲苯磺酰腙和末端炔烃反应合成1,3,5-三取代吡唑

参考文献

[1] Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2018, 18, 918 ‑ 947.