应用广,不过柱的酸胺缩合试剂

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酰胺键广泛存在于天然产物和药物分子中,它在药物化学与合成化学中越来越重要,25%左右的药物中都含有酰胺键,酰胺化反应也是药物化学和有机化学中最常用的反应之一。但是酰胺键的合成一般都要使用到酰胺缩合剂,这些缩合剂不仅使用范围限制较多,而且还会产物副产物,后处理除去的难度较大,化学家对于开发更直接更简便的酰胺化的新方法一直保持着浓厚的兴趣。


应用广,不过柱的酸胺缩合试剂  第1张

尽管有大量的酰胺键形成试剂和策略可用,但是几乎没有哪种试剂被化学家能真正认为是理想的。目前,开发新的、原子经济的、良性的酰胺化方法是一个焦点,并且在这一领域有许多新的进展。这里需要考虑的一个重要因素是试剂或催化剂容易从产物中分离出来。 今天小编给大家介绍一种方便易得,反应收率高,应用范围广,产物还能保持手性,不消旋,后处理简单方便不用水洗,不用过柱的酸胺缩合试剂:硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯(CAS:659-18-7)。


B(OCH2CF3)3由易得的B2O3和2,2,2-三氟乙醇制备,是多种羧酸与多种胺类直接酰胺化反应的有效试剂。在大多数情况下,产物酰胺可以使用市售的树脂通过一个简单的过滤,而不需要水洗或者过柱操作即可得到纯的产品。N-保护氨基酸与伯胺和仲胺的酰胺化反应进行得也很有效,外消旋化程度很低。大量的文献都对这种试剂进行过报道。

Organic & Biomolecular Chemistry 2019, 17, 6465-6469;

European Journal of Pharmaceutical Sciences 2019, 127, 291-299;

Journal of Organic Letters 2015, 17, 2442-2445;

Journal of Organic Chemistry 2013, 78, 4512-4523

应用广,不过柱的酸胺缩合试剂  第2张

作者探索了胺和羧酸的应用范围,首先评估胺的使用范围,包括苄胺(2a-2d)、简单脂肪族胺(2e),取代脂肪胺(2f-2h)都可以很好地偶联。一系列的环状仲胺(2i-2m)也进行了有效的酰胺化反应。当两个或两个以上当量的盐酸盐(2n)与2当量的Hunig碱配合使用时,二甲胺盐酸盐以良好的产率进行酰胺化反应。无环仲胺二苄胺反应性差,但(20)反应性差,得到大量的仲N-苄基酰胺2a,表明其中一个苄基发生了裂解。亲核性较低的体系如苯胺(2p-2u)和叔丁胺(2v)也可以偶联,但在某些情况下需要更高的反应温度以获得较高的产率。极不活泼的体系如2-吡啶胺(2u)的偶合产物产率很低,金刚胺(2w)和2-巯基苯胺(2x)完全不发生酰胺化反应。


然后作者又评估了酸的范围,包括a-取代(3b)和杂环芳香酸(3h),简单脂肪酸(3j)和N-Boc_肌氨酸(3k)都能进行有效的酰胺化反应;含共轭炔基(31)和烯基(3m-30)的羧酸可以有效地偶联,但受阻更大的(3n)辄需要更高的反应温度。在较高的反应温度下,三氟乙酸(3p)和新戊酸(3q)等受阻脂肪族体系也能有效地偶联。相对不活泼的苯甲酸及其衍生物(3r一3v),需要较高的反应温度才能获得合理的转化率。

接着又探索了一系列其他酸和胺的组合(4a-4g)的缩合,其产率与我们对上述胺/酸的相对反应性的观察结果一致。脂肪族胺/酸组合(4a-4d)生成酰胺的产率合理,即使含有相当挥发性的组分(4a,4b)。低活性吡啶甲酸与甘氨酸甲酯(4e)进行酰胺化反应,产率较高。亲核性较弱的苯胺与不饱和酸的反应也进行得很好(4f)。令人高兴的是,我们还可以通过将乙酸与4-羟基苯胺偶联,以中等的产率制备对乙酰氨基酚(4g)。

应用广,不过柱的酸胺缩合试剂  第3张

进一步探索a-位手性羧酸的酰胺化反应,令人高兴的是,反应不仅可以以优异的收率实现,外消旋作用也可忽略不计。

应用广,不过柱的酸胺缩合试剂  第4张

J. Org. Chem. 2013, 78, 9, 4512–4523

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