化学酶法首次实现炔烃一锅合成手性胺

文章作者：杉杉

导读：

近日，沙特阿卜杜拉国王科技大学Magnus Rueping课题组报道了一种一锅化学酶法串联的策略，可通过炔烃直接合成一系列手性胺衍生物。该策略仅需使用ppm量的金催化剂，即可将炔烃转化为酮（转化率>99%）；随后，使用转氨酶催化，获得了高收率和高对映选择性的手性胺。此外，该策略还可实现(S)-甲基苄胺（收率59%）和(S)-4-甲氧基-甲基苄胺的合成（收率92%），并且ee值>99%。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c03474）。

（图片来源：ACS Catal.）

正文：

手性胺是药物、农用化学品和精细化学品中的重要组成部分。据估计，大约 40%的药物中含有手性胺单元，超过90%的畅销药物中含有胺（Figure 1）。与依赖高温、使用对环境不友好的过渡金属催化剂以及昂贵手性配体和试剂的经典合成手性胺的方法相比，生物催化方法更具可持续性。目前，研究人员已开发出一些不同的酶用于手性胺的合成，例如胺转氨酶（amine transaminases，ATAs）、胺脱氢酶（amine dehydrogenases）、单胺氧化酶（monoamine oxidases）和亚胺还原酶（imine reductases）。在这些酶促反应中，ATA反应应用最为广泛。ATA是一种依赖5-磷酸吡哆醛（PLP）的酶，可催化供体和受体分子之间氨基的可逆转移。此外，ATA催化反应具有高对映选择性、高区域选择性、广泛的底物范围和可避免辅因子再生，这些优点使ATA成为工业应用的理想酶。

（图片来源：ACS Catal.）

将生物催化与传统合成方法相结合，特别是在一锅串联反应中完成合成，这一策略在合成化学中备受关注。从环境的角度来看，串联反应和级联反应体系具有明显的优势，可简化操作步骤并减少中间分离和纯化步骤，从而提高整体的合成收率。同时，通过将过渡金属或有机催化与酶催化相结合的化学酶法串联反应可实现一锅构建对映体富集的手性化合物。尽管已开发出多种化学酶法催化体系，但对于一锅串联体系的开发仍受到很多的限制，主要是存在酶与反应条件不兼容的问题。与使用大量有机溶剂的金属催化串联反应相比，酶促反应需在更温和的条件下进行，例如中性pH、水溶液、室温等。

在过去的十年中，研究人员已开发出几种酶促串联反应和一锅化学酶促反应，用于醇合成手性胺。炔烃是有机合成中常见且易得的底物，作者设想，若能通过炔烃直接合成手性胺，则更具吸引力。虽然已报道通过炔烃合成手性醇的方法，但对于炔烃以高度对映选择性的方式合成手性胺的方法尚未被报道。在此，Magnus Rueping课题组报道了一种通用的一锅化学酶法串联策略，可通过炔烃直接合成光学纯胺，该方法涉及金催化剂和ATA的使用（Scheme 1）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了实现此策略，需寻找一种能够催化炔烃且不抑制ATA的催化剂。令人兴奋的是，当使用金催化剂（AuCl）时，可将炔烃转化为酮，且不会抑制随后的酶反应。由于金属的负载量通常会对酶活性产生不利的影响，作者将金催化剂负载量降低到0.2 mol%（500 ppm）来优化苯乙炔1a的水合反应条件（Table 1）。优化结果表明，使用0.2 mol%的AuCl为催化剂，底物于DMSO和H₂O（98:2）的混合溶剂中反应，可获得收率>98%的苯乙酮产物2a。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对酶促胺化反应条件进行了优化（Figure 2）。具有(R)-和(S)-对映选择性的ATAs在参与ATA反应中，可使用不同的胺供体，其中异丙胺（IPA）最受工业应用的青睐。IPA是非手性的，可被(R)-和(S)-ATA使用，且价格便宜，并仅生成易除去的丙酮副产物。通常，过量的IPA将促进反应的进行，但并非所有ATAs都可以以IPA作为胺供体。在对来自Codexis的24个ATAs的筛选中发现，ATA-251、ATA-254和ATA-260具有较高的活性。因此，作者对这三种酶进行了反应条件的优化。优化结果表明，溶剂（DMSO、ACN、MeOH、TOL）以及温度（30 °C/37 °C/45 °C）对于酶反应影响较小，但异丙胺的浓度影响着反应的进行（浓度越高，转化率越高）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步证明化学酶法反应的可操作性，作者将上述两个催化过程改为一锅串联反应（Table 2）。首先，炔烃1a在AuCl催化下转化为相应的酮。随后，通过加入ATA反应混合液将反应介质稀释五倍，反应18 h后，可获得手性胺产物1c，ee>99%。值得注意的是，当使用ATA-415时，可获得R型手性胺。当使用ATA-251、ATA-254和ATA-260时，可获得S型手性胺，ee值均高达99%以上。同时，作者还对炔烃的底物（1a-8a）范围进行了扩展，在标准反应条件下，均可顺利进行反应，获得相应的手性胺产物1c-8c。此外，5c和7c可分别作为合成PDE2抑制剂和HIV抑制剂的底物（Figure 1）。同时，除了产物8c外，所有产物均具有极好的对映选择性（> 99%）。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：Magnus Rueping课题组报道了一种通过炔烃直接合成手性胺的简单且高效的一锅串联策略。该策略是除醇和酸以外，首次以炔烃为原料直接一锅合成手性胺的第一个例子。在该串联反应中，仅需使用微量（ppm）的金催化剂，即可实现炔烃的水合反应。随后，使用ATAs进行酶促反应，从而实现手性胺的合成，并具有出色对映选择性，高达99%。