硫糖苷选择性,硫试剂独特性

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S-苷,与O-苷、N-苷、C-苷并称四大糖苷,在生命功能中扮演着十分重要的作用,也因此广泛存在于天然产物和药物结构当中。与此同时,它还是合成化学的重要转化枢纽,是其他糖苷、各种聚糖、糖缀合物的关键前体。


作为生命功能分子(糖、肽、核苷酸)的基本单元之一,抗菌糖肽Sublancin就是含有硫苷的生物素(图1左):硫苷键链接了葡萄糖和半胱氨酸残基Cys22,起到增加糖肽Sublancin结构化学稳定性的作用,在抗生素糖基转移酶的作用过程中扮演着不可替代的角色。天然产物中,硫代葡萄糖苷是一类重要的次生代谢产物,主要存在于白花菜目植物中。例如,西兰花中就有132种硫代葡萄糖苷,令它闻起来有时有刺激性气味、吃起来又有点苦味,抗癌功效也正是缘于硫苷。烹饪、咀嚼和消化过程会分解硫代葡萄糖苷形成吲哚、异硫氰酸盐等物质,保护DNA不受损伤、抵抗细菌病毒感染、消除治疗炎症、抑制肿瘤生长(图1右)。

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图1. 硫苷生命分子和硫苷天然产物


因此,有不少基于硫苷结构的药物设计:金诺芬(Auranofin),一种抗风湿病药物,乙酰化的硫代葡萄糖与三乙基膦配位形成的一价金络合物(图2A)。人体内有多种硒代半胱氨酸蛋白质,硫氧蛋白还原酶就是其中之一,是金诺芬靶向的其中一种蛋白。当体内的硫氧蛋白还原酶离开核糖体时,硒代半胱氨酸残基的硒醇基(-SeH)即与金诺芬中的金离子结合,然后一个膦配体配位解离,配体交换为邻近的半胱氨酸残基巯基(-SH),抑制硫氧蛋白还原酶的活性,进而抑制免疫细胞产生的抗体和抗原提示,从而达到治疗风湿病的作用(图2B)。吡利霉素(Pirllmycin),含有硫苷的氨基糖与哌啶形成的酰胺化合物,是1993年美国上市的一个治疗泌乳期奶牛乳房炎的辉瑞抗菌药,与非甾体药合用可治疗成人风湿关节炎。林可霉素(Lincomycin),结构和吡利霉素类似,硫苷氨基糖为主体,哌啶环替换为了四氢吡咯环。这类活性良好的α-硫苷先导化合物是通过使肽基转移酶失活来抑制细菌蛋白质合成的,辉瑞公司正在对其进行一期临床试验(图2A)。

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图2. 硫苷药物


自1964年首次报道糖基供体的糖基化反应以来,立体选择性构建糖苷一直是科学家的目标。目前化学家已经报道了多种硫苷合成方法,主要集中在两个方面:离子反应和自由基反应(图3)。尽管离子反应已经发展多年,但大多数情况下它们会产生αβ异头物的混合物;另一方面,异头物自由基由于异头碳效应(糖环氧孤对电子和异头碳单电子的排斥)可获得良好立体选择性,因此化学家努力开发自由基反应获得立体专一的硫苷。α-糖苷虽可通过异头效应获得,但其仍存挑战:1)糖苷给体的预活化,步骤经济性与原子经济性欠佳;2)前体的不稳定性,给产业大量应用带来瓶颈限制;3)化学计量的Lewis或Brønsted酸是必不可少的添加剂,限制了酸碱敏感官能团的兼容性。

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图3. 硫苷合成的常见方法


基于成熟的π-烯丙基化学立体控制,稳定的糖烯是选择性构建α-硫苷的优秀选择。然而,由于糖自身的手性环境、亲核试剂正反面进攻以及异头碳效应的影响,糖类的烯丙基化学仍然充满挑战。华东师范大学姜雪峰点击查看介绍)课题组再次运用硫化学的“面具效应”解决问题:通过糖烯在钯催化剂作用下的互变异构,接受面具硫盐的背面进攻实现过渡金属的抗毒化氧化加成,生成的烯丙基配合物快速还原消除,便可高选择性获得α-硫代糖苷(图4)。

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图4. 立体选择性硫糖基化


该策略具有广泛的普适性:无论是吸电子还是供电子取代基,都能以中等到优秀的收率、高选择性得到苄基硫代糖苷。6位羟基改用苯甲酰基保护仍能以良好的产率得到苄基糖基化产物。同时阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖衍生的糖烯均以中等到优秀的产率、高选择性得到相应硫苷。含薄荷醇的底物也能以中等的产率得到苄基硫苷产物。另一方面,无论S-芳基硫代硫酸钠上是给电子基团或吸电子基团,α-糖苷产物均以良好的产率获得(图5)。

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图5. 硫苷的选择性合成


S-苄基硫代酸酯和S-芳基硫代硫酸酯的克级反应均能以中等产率得到相应α-硫苷。同时,从产物硫苷出发可以衍生其他多种类型糖苷:1)RuCl3催化、高碘酸钠作为氧化剂时,苄基和芳基硫苷产物均可以氧化为砜苷甘露糖;2)TMSOTf催化,芳基硫苷被活化离去形成氧鎓,苄醇加成氧鎓,硫酚加成烯烃,可转化为2位脱氧α-氧苷;3)NIS为氧化剂,芳基硫苷被氧化为高价硫盐离去,形成氧鎓接受苄醇的亲核进攻,可转化为2,3不饱和α-氧苷;4)TMSOTf催化,芳基硫苷被活化离去形成氧鎓,水对氧鎓亲核加成,硫酚加成烯烃,形成的3位硫醚羟基糖与另一分氧鎓活性中间体亲核加成,二聚获得2位脱氧氧苷(图6)。

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图6. 硫苷多样性转化


如果S-芳基硫苷氧化为亚砜,运用亚砜的[2,3]-σ重排,可精准定位3位羟基的立体选择性为S手性,如果再通过氧化/还原对3位羟基手性翻转,又可获得R手性。运用这一立体专一性控制,再通过烯烃的衍生化,就可以从葡萄糖和鼠李糖分别出发,合成了鼠李糖薯蓣皂苷和异槲皮苷两类天然产物,这为糖苷天然产物合成和糖苷药物发现提供了一种多样性途径(图7)。

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图7. 天然产物鼠李糖薯蓣皂苷和异槲皮苷的合成


钯催化烯丙基重排选择性构建硫苷有以下几个特点:1)运用Mask效应,采用硫代硫酸盐作为硫源,避免了巯基化合物对Pd的强配位毒化作用,加速了还原消除和催化循环速率;2)运用烯丙基化学与钯的Re面氧化加成特性,突破了糖苷键构建的α选择性问题。3)运用硫苷糖烯中预留的不饱和键,可以进行多样性的官能团衍生,为天然产物合成和含糖类药库的建立提供了潜在价值。

Org. Lett.2021, DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03302


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