硫糖苷选择性，硫试剂独特性

S-苷，与O-苷、N-苷、C-苷并称四大糖苷，在生命功能中扮演着十分重要的作用，也因此广泛存在于天然产物和药物结构当中。与此同时，它还是合成化学的重要转化枢纽，是其他糖苷、各种聚糖、糖缀合物的关键前体。

作为生命功能分子（糖、肽、核苷酸）的基本单元之一，抗菌糖肽Sublancin就是含有硫苷的生物素（图1左）：硫苷键链接了葡萄糖和半胱氨酸残基Cys22，起到增加糖肽Sublancin结构化学稳定性的作用，在抗生素糖基转移酶的作用过程中扮演着不可替代的角色。天然产物中，硫代葡萄糖苷是一类重要的次生代谢产物，主要存在于白花菜目植物中。例如，西兰花中就有132种硫代葡萄糖苷，令它闻起来有时有刺激性气味、吃起来又有点苦味，抗癌功效也正是缘于硫苷。烹饪、咀嚼和消化过程会分解硫代葡萄糖苷形成吲哚、异硫氰酸盐等物质，保护DNA不受损伤、抵抗细菌病毒感染、消除治疗炎症、抑制肿瘤生长（图1右）。

图1. 硫苷生命分子和硫苷天然产物

因此，有不少基于硫苷结构的药物设计：金诺芬（Auranofin），一种抗风湿病药物，乙酰化的硫代葡萄糖与三乙基膦配位形成的一价金络合物（图2A）。人体内有多种硒代半胱氨酸蛋白质，硫氧蛋白还原酶就是其中之一，是金诺芬靶向的其中一种蛋白。当体内的硫氧蛋白还原酶离开核糖体时，硒代半胱氨酸残基的硒醇基（-SeH）即与金诺芬中的金离子结合，然后一个膦配体配位解离，配体交换为邻近的半胱氨酸残基巯基（-SH），抑制硫氧蛋白还原酶的活性，进而抑制免疫细胞产生的抗体和抗原提示，从而达到治疗风湿病的作用（图2B）。吡利霉素（Pirllmycin），含有硫苷的氨基糖与哌啶形成的酰胺化合物，是1993年美国上市的一个治疗泌乳期奶牛乳房炎的辉瑞抗菌药，与非甾体药合用可治疗成人风湿关节炎。林可霉素（Lincomycin），结构和吡利霉素类似，硫苷氨基糖为主体，哌啶环替换为了四氢吡咯环。这类活性良好的α-硫苷先导化合物是通过使肽基转移酶失活来抑制细菌蛋白质合成的，辉瑞公司正在对其进行一期临床试验（图2A）。

图2. 硫苷药物

自1964年首次报道糖基供体的糖基化反应以来，立体选择性构建糖苷一直是科学家的目标。目前化学家已经报道了多种硫苷合成方法，主要集中在两个方面：离子反应和自由基反应（图3）。尽管离子反应已经发展多年，但大多数情况下它们会产生α和β异头物的混合物；另一方面，异头物自由基由于异头碳效应（糖环氧孤对电子和异头碳单电子的排斥）可获得良好立体选择性，因此化学家努力开发自由基反应获得立体专一的硫苷。α-糖苷虽可通过异头效应获得，但其仍存挑战：1）糖苷给体的预活化，步骤经济性与原子经济性欠佳；2）前体的不稳定性，给产业大量应用带来瓶颈限制；3）化学计量的Lewis或Brønsted酸是必不可少的添加剂，限制了酸碱敏感官能团的兼容性。

图3. 硫苷合成的常见方法

基于成熟的π-烯丙基化学立体控制，稳定的糖烯是选择性构建α-硫苷的优秀选择。然而，由于糖自身的手性环境、亲核试剂正反面进攻以及异头碳效应的影响，糖类的烯丙基化学仍然充满挑战。华东师范大学姜雪峰（点击查看介绍）课题组再次运用硫化学的“面具效应”解决问题：通过糖烯在钯催化剂作用下的互变异构，接受面具硫盐的背面进攻实现过渡金属的抗毒化氧化加成，生成的烯丙基配合物快速还原消除，便可高选择性获得α-硫代糖苷（图4）。

图4. 立体选择性硫糖基化

该策略具有广泛的普适性：无论是吸电子还是供电子取代基，都能以中等到优秀的收率、高选择性得到苄基硫代糖苷。6位羟基改用苯甲酰基保护仍能以良好的产率得到苄基糖基化产物。同时阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖衍生的糖烯均以中等到优秀的产率、高选择性得到相应硫苷。含薄荷醇的底物也能以中等的产率得到苄基硫苷产物。另一方面，无论S-芳基硫代硫酸钠上是给电子基团或吸电子基团，α-糖苷产物均以良好的产率获得（图5）。

图5. 硫苷的选择性合成

S-苄基硫代酸酯和S-芳基硫代硫酸酯的克级反应均能以中等产率得到相应α-硫苷。同时，从产物硫苷出发可以衍生其他多种类型糖苷：1）RuCl₃催化、高碘酸钠作为氧化剂时，苄基和芳基硫苷产物均可以氧化为砜苷甘露糖；2）TMSOTf催化，芳基硫苷被活化离去形成氧鎓，苄醇加成氧鎓，硫酚加成烯烃，可转化为2位脱氧α-氧苷；3）NIS为氧化剂，芳基硫苷被氧化为高价硫盐离去，形成氧鎓接受苄醇的亲核进攻，可转化为2,3不饱和α-氧苷；4）TMSOTf催化，芳基硫苷被活化离去形成氧鎓，水对氧鎓亲核加成，硫酚加成烯烃，形成的3位硫醚羟基糖与另一分氧鎓活性中间体亲核加成，二聚获得2位脱氧氧苷（图6）。

图6. 硫苷多样性转化

如果S-芳基硫苷氧化为亚砜，运用亚砜的[2,3]-σ重排，可精准定位3位羟基的立体选择性为S手性，如果再通过氧化/还原对3位羟基手性翻转，又可获得R手性。运用这一立体专一性控制，再通过烯烃的衍生化，就可以从葡萄糖和鼠李糖分别出发，合成了鼠李糖薯蓣皂苷和异槲皮苷两类天然产物，这为糖苷天然产物合成和糖苷药物发现提供了一种多样性途径（图7）。

图7. 天然产物鼠李糖薯蓣皂苷和异槲皮苷的合成

钯催化烯丙基重排选择性构建硫苷有以下几个特点：1）运用Mask效应，采用硫代硫酸盐作为硫源，避免了巯基化合物对Pd的强配位毒化作用，加速了还原消除和催化循环速率；2）运用烯丙基化学与钯的Re面氧化加成特性，突破了糖苷键构建的α选择性问题。3）运用硫苷糖烯中预留的不饱和键，可以进行多样性的官能团衍生，为天然产物合成和含糖类药库的建立提供了潜在价值。

Org. Lett., 2021, DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03302