环化反应(关环反应)是构环的常用方法之一。从Baldwin环化规则可见,传统的环化反应往往只适用于构建3-7元环。由于构环过程中逐渐增加的熵效应、以及环中跨环张力、扭曲张力的作用,中环(8-11元环)的构建一直是合成化学的难点。官能化的八元碳环结构单元存在于许多具有重要生理活性的天然产物和药物分子中(图1),如著名的抗癌药物紫杉醇和短截北风菌素(Pleuromutilin)。后者是一种强效的细菌50S核糖体抑制剂,从中已经和正在开发多种药物,包括FDA批准的抗生素瑞他莫林。近日,厦门大学黄培强教授课题组通过三氟甲磺酸酐(Tf2O)介导的N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺环化反应实现了并八元环烯亚胺/烯酮的仿生构建,相关成果在线发表于J. Org. Chem.(DOI: 10.1021/acs.joc.1c02098)。
图1. 若干含八元碳环结构的药物和天然产物
近三十年来八元碳环的构建受到有机合成工作者的广泛关注。已发展了许多非直接环化的构环方法,如烯烃复分解关环反应(RCM),金属催化环加成反应,扩环反应和自由基环化,裂解反应,跨环反应等。但通过直接环化反应构建八元碳环很少见到报道,仍是具有挑战性的课题。即便是生物合成,上述天然产物的生物合成大多采用间接方式形成八元碳环。一个罕见的例子是 (+)-短截北风菌素(pleuromutilin),其生物合成中八元碳环结构单元可能是通过直接环化反应构建的(图2)。
图2. (+)-短截北风菌素生物合成中通过直接环化构建八元碳环结构
(来源:J. Org. Chem.)
黄培强教授课题组多年来致力于酰胺直接转化(Angew. Chem. Int. Ed. 2010,49, 3037,Angew. Chem. Int. Ed. 2012,51, 8314,Angew. Chem. Int. Ed. 2018,57, 11354,Acta Chim. Sinica 2018,76, 357,Angew. Chem. Int. Ed. 2021,60, 8827)和仿生合成(Chem. Rec. 2019,19, 523,Synlett 2020, 31, 1681)方面的研究,已成功设计和发展了非活化烯烃和高活性的N-2,6-二甲基苯基腈鎓中间体A的分子间、分子内偶联方法(图3:Sci. Rep. 2016, 6: 28801;Chin. J. Chem. 2019, 37, 315;Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10352;Org. Lett. 2019, 21, 1681)。在前期工作基础上,及受(+)-短截北风菌素生物合成过程的启发,黄培强教授课题组设想N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺2在温和条件下和三氟甲磺酸酐(Tf2O)作用形成碳正离子中间体[N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯腈鎓B]后进行分子内环化反应构建八元碳环(图4)。
图3.黄培强课题组此前发展的N-2,6-二甲基苯基仲酰胺的“一瓶”还原烯基化反应
(来源:Sci. Rep. 2016, 6: 28801)
图4. 由N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺的直接环化反应仿生构建八元碳环
(来源:J. Org. Chem.)
苯并双环底物N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺2a-2f,在三氟甲磺酸酐(Tf2O)作用下高产率得到的β,γ不饱和6/6/8并三环亚胺或α,β-不饱和6/5/8并三环亚胺(图5)。反应可拓展至克级规模。较为复杂的甾体酰胺2g在此条件下也能顺利地形成八元环。另外,7-烯酰胺2a-2f可进行环化-水解“一瓶”反应直接转化为相应的α,β-不饱和环酮4a-4f(图6)。
图5. 7-烯酰胺直接转化形成八元碳环烯亚胺
(来源:J. Org. Chem.)
图6. 7-烯酰胺直接转化形成八元碳环烯酮
(来源:J. Org. Chem.)
作者对该关环过程提出了可能的机理,合理解释了α,β-不饱和亚胺3,β,γ-不饱和亚胺3′,联环产物5及四环产物7的形成机制。为了验证所提出的反应机理,作者还合成了6-烯酰胺(6-亚环烷基己酰胺)8,在三氟甲磺酸酐(Tf2O)作用下高产率得到相应的联环产物5(图7)。证实了联环产物5生成过程中可能经历了环内-环外双键迁移过程。
图7. 机理研究:6-烯酰胺的合成及直接环化反应
(来源:J. Org. Chem.)
综上所述,该项工作通过三氟甲磺酸酐(Tf2O)介导的N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺的直接环化反应构建了β,γ-不饱和6/6/8并三环亚胺、α,β-不饱和6/5/8并三环亚胺和α,β-不饱和5/8并双环亚胺等官能化的并八元碳环。这主要是利用N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺现场生成的高活性N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯腈鎓中间体的分子内环化反应。这可能是以非活化烯烃作为亲核试剂、无金属参与的烯酰胺直接环化反应构建八元碳环的首次报道。7-烯酰胺也可进行环化-水解“一瓶”反应直接转化为相应的α,β-不饱和环酮。作者也发现在相同条件下从6-亚环烷基己酰胺出发可以高产率地合成β,γ-不饱和联环亚胺/酮。
https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c02098
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