这种方法,将成为合成有机硼酸(酯)的新选择

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我们曾经推送过两篇文章介绍时任美国耶鲁大学(Yale University)教授的 John Hartwig发展的Ir催化芳香烃 C(sp 2 )-H 键的硼化反应( 见文末推荐阅读[1][2])。而建立这种催化体系之前,他还相继对不同类型的过渡金属催化剂进行了探索,从早期使用化学计量的Fe、W配合物( CpFe(CO) 2 Bcat、Cp*W(CO) 3 Bcat’(Cp* = C 5 (CH 3 ) 5 , cat’ = 1,2-O 2 C 6 H 2 -3,5-(CH 3 ) 2 ) )设计C-H键活化过程到首例过渡金属催化剂 Cp*Re(CO) 3 的出现,从以上需要光引发的反应到实用性更强的热引发体系,直至最终广为应用的Ir催化剂。

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Ir催化剂参与的芳香烃 C(sp 2 )-H 键硼化反应(图片来源:参考资料[2])

说到Ir催化剂,John Hartwig教授还先后报道了两种反应体系。2002年,他与日本北海道大学(Hokkaido University)的Tatsuo Ishiyama教授、Norio Miyaura教授合作,将催化剂前体 [IrCl(COD)] 2 与给电子能力较强的配体联吡啶(bpy)结合,可以完成一系列芳香烃的 C(sp 2 )-H 键硼化。不过,反应需要以硼化试剂 B 2 Pin 2 作为限制试剂,芳香烃的用量高达60当量,用于合成各种结构的芳香硼酸显然不切实际。

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[IrCl(COD)] 2 /bpy催化芳香烃的C-H键硼化(图片来源:参考资料[2])

随后,他又对这种Ir催化体系进行改进,将 [IrCl(COD)] 2 与NaOMe混合原位制得 [Ir(OMe)(COD)] 2 ,使用4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(dtbpy)作为配体,室温下能迅速、高效地实现上述转化,此时只需要以己烷作为溶剂,芳香烃底物的用量可降至2当量,实用性大大增强。除此之外,这种C-H键硼化的方法还可进一步拓展至吡啶、呋喃、噻吩等杂芳香烃类化合物。

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[Ir(OMe)(COD)] 2 /dtbpy催化芳香烃的C-H键硼化(图片来源:参考资料[2])

该类反应不仅条件温和,还具有良好的选择性,用于复杂结构分子的后期修饰也表现出诸多优势,在医药研发及大规模的生产中得到了切实的应用。而随着近年来光氧化还原催化反应的发展,人们也开始考虑利用这种策略达到相同的目的。今天我们就借此机会与大家分享一些 光氧化还原催化硼化反应的代表性工作。

2017年,德国明斯特大学(Westfälische Wilhelms-Universität Münster)的Frank Glorius教授从芳香羧酸出发,将其与 N -羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)或 N -羟基四氯邻苯二甲酰亚胺(TCNHPI)混合制得相应的酯 2,随后加入硼化试剂 B 2 pin 2 ,在可见光LED灯的照射下脱羧硼化便可得到芳香硼酸频哪醇酯产物。

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芳香羧酸与 B 2 pin 2 的脱羧硼化反应(图片来源:参考资料[9])

早些时日我们还介绍过光氧化还原催化的脱羧芳基化及烷基化反应(见文末推荐阅读[3][4]),烷基羧酸可直接与激发态的光氧化还原催化剂发生单电子转移(SET)并消除一分子 CO 2 ,形成烷基自由基,进而参与后续转化。上述脱羧硼化过程则是基于Barton自由基脱羧反应的机制,将羧酸转化为具有特殊活性的酯 2A,进而在光引发下与电子给体(该反应为吡啶活化的硼酸酯 I)发生电子转移(ET),形成的自由基阴离子 II均裂并脱羧得到芳基自由基中间体,最终硼转移得到目标产物,而这种特殊的活性则定义为“氧化还原活性”。

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脱羧硼化可能的反应机理(图片来源:参考资料[9])

提起Barton自由基脱羧反应,其原始的反应流程是将羧酸与 N -羟基-2-硫代吡啶酮缩合制得相应的酯(Barton酯),随后与热引发条件下产生的自由基物种(如 nBu 3 Sn· )作用,均裂并消除一分子 CO 2 得到碳自由基中间体,后者攫取 nBu 3 SnH 的氢生成最终的脱羧氢化产物,与此同时形成的 nBu 3 Sn· 继续参与链增长过程。 nBu 3 SnH 也可换作 BrCCl 3 、CHI 3 等卤代烷烃,通过类似的途径实现脱羧卤化。不过,部分结构的Barton酯发生脱羧转化的温度较高(>130 ℃),加热温度不足还可能出现其他副反应,更有甚者对光十分敏感,很容易发生光解,导致其适用范围受限。

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Barton自由基脱羧反应的反应历程(图片来源:参考资料[4])

1988年,日本大阪大学(Osaka University)的Keiji Okada教授等人将烷基羧酸与NHPI混合,并使用 N , N’ -二环己基碳二亚胺(DCC)作为脱水剂,可以制得相应的 N -羟基邻苯二甲酰亚氨酯。后者经分离纯化可稳定保存,而置于含水的溶液中,在可见光的照射下又可高效脱羧形成烷基自由基。后续人们还发现,这种具有氧化还原活性的酯在特定的热引发条件下也能脱羧,通过自由基途径参与反应。

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N-羟基邻苯二甲酰亚氨酯在光引发下脱羧(图片来源:参考资料[7])

但早年人们仅通过该方法实现了烷基羧酸的脱羧转化,面对芳香羧酸则无能为力,原因在于生成的芳酰氧自由基很难脱羧得到芳基自由基,相比之下,其竞争副反应(氢原子转移(HAT)、对芳香烃自由基加成等)更容易发生。直到2017年,Frank Glorius教授参考以往的工作,使用 [Ir(dF(CF 3 )ppy) 2 (dtbbpy)]PF 6 作为光氧化还原催化剂, Cs 2 CO 3 作为碱,同时在体系中加入2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯( 5)作为溴化试剂,可以实现芳香羧酸与芳香烃的脱羧偶联。我们以苯甲酸与苯的C-C键偶联为例,前者在光氧化还原催化剂的作用下单电子氧化,形成芳酰氧自由基 4,随后与 5反应得到相应的次溴酸酯中间体 II,由此抑制了上述副反应途径,促进后续的脱羧转化进行。

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芳酰氧自由基脱羧时伴随的副反应(图片来源:参考资料[8])

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芳香羧酸与芳香烃的脱羧偶联及其反应机理(图片来源:参考资料[8])

回过头来继续看脱羧硼化的这项工作, N -羟基邻苯二甲酰亚氨酯本身在光照下便具有氧化还原活性,因而无需加入其他光氧化还原催化剂。对于芳香羧酸,给电子基团取代的底物参与脱羧转化的效率更高,修饰强吸电子基团时需将NHPI换作TCNHPI。苯环上的卤素原子(X = F, Cl, Br, I)在该反应体系下可以很好地兼容,得到的硼化产物还可进一步用于其他类型的转化。除此之外,杂芳香(如吡啶、喹啉、吲哚)羧酸也可顺利发生反应,但底物的空间位阻对脱羧硼化的效率具有一定的影响,邻位包含取代基时产率较低。

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芳香羧酸底物适用范围的考察(图片来源:参考资料[8])

其他研究团队也基于 N -羟基邻苯二甲酰亚氨酯的光氧化还原活性,相继开展了脱羧硼化反应的研究。同年,西安交通大学的李鹏飞教授团队则以一级、二级烷基羧酸作为原料,转化为相应的 N -羟基邻苯二甲酰亚氨酯后,借助光氧化还原催化剂 [Ir(ppy) 2 (dtbpy)]PF 6 同样完成了其脱羧硼化。反应选择 B 2 (OH) 4 作为硼化试剂时可以得到烷基硼酸产物,考虑到分离纯化更加方便,他们还会进一步将其与 KHF 2 水溶液混合转化为对应的三氟硼酸钾盐。 B 2 pin 2 也可用作硼化来源,此时需换用DMF/MeCN/ H 2 O 混合溶剂。

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光氧化还原催化烷基羧酸的脱羧硼化合成相应的三氟硼酸钾盐(图片来源:参考资料[10])

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光氧化还原催化烷基羧酸的脱羧硼化合成相应的硼酸酯(图片来源:参考资料[10])

英国布里斯托大学(University of Bristol)的Varinder K. Aggarwal教授团队同样设计了无需光氧化还原催化剂参与烷基硼酸的脱羧硼化反应。 N -羟基邻苯二甲酰亚氨酯首先与活性更高的硼化试剂 B 2 cat 2 混合,前者酰氨基结构的羰基可与后者的其中一个硼原子相互作用,另一个硼原子同时与溶剂分子DMAc配位,由此形成三元复合物,B-B键得到显著的活化。在可见光的激发下,B-B键发生均裂,自由基物种 43再次均裂得到烷基自由基,进而与溶剂化的 B 2 cat 2 47)偶联得到目标产物。产生的硼中心自由基物种 44可进一步与底物结合,构成催化循环,体系中还存在 44二聚/解聚的平衡过程。DMAc作为一种极性非质子型酰胺类溶剂对该反应的成功建立具有重要影响。

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DMAc活化的 B2 cat2 参与烷基羧酸脱羧硼化的反应机理(图片来源:参考资料[11])

考虑到烷基硼酸儿茶酚酯的稳定性能较差,他们还加入 B 2 pin 2 与之进行酯交换,最终得到烷基硼酸频哪醇酯产物。无论是一级、二级还是三级烷基羧酸均可以高效参与脱羧硼化,除了简单结构的分子,复杂的天然产物及药物分子也可利用该方法进行后期修饰。

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烷基羧酸的底物适用范围(图片来源:参考资料[11])

2018年,Varinder K. Aggarwal教授又以 Ir[dF(CF 3 )ppy] 2 (dtbbpy)PF 6 A)或 Ir(ppy) 2 (dtbbpy)PF 6 B)作为光氧化还原催化剂,完成了α-氨基酸对烯基硼酸酯的脱羧自由基加成,最终得到γ-氨基酸硼酸酯产物。该方法对环状及非环状的α-氨基酸均适用,除此之外,烷基羧酸、α-氧代羧酸也可在类似的光氧化还原催化体系下顺利反应。

α-氨基酸对烯基硼酸酯的脱羧自由基加成(图片来源:参考资料[12])

烷基羧酸、α-氧代羧酸对烯基硼酸酯的脱羧自由基加成(图片来源:参考资料[12])

再来看一项其他类型底物参与硼化反应的工作,清华大学的付华教授从卤代芳香烃(X = Br, I)出发,使用 fac-Ir(ppy) 3 作为光氧化还原催化剂,室温下便可实现其与 B 2 pin 2 的C-B键偶联。体系中加入的 nBu 3 N (TBA)除了用作碱活化 B2 pin2 ,还可作为还原剂单电子还原激发态的 *Ir III 物种,得到还原态的 Ir II 活性中间体。卤代芳香烃与之发生SET形成相应的自由基阴离子 D,卤素阴离子离去便产生芳香自由基 EE再参与后续转化。

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卤代芳香烃与 B 2 pin 2 的C-B键偶联及氧化(图片来源:参考资料[13])

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卤代芳香烃与 B2 pin2 C-B键偶联的反应机理(图片来源:参考资料[13])

该反应需在氩气保护的条件下进行,有趣的是,得到的芳香硼酸酯产物置于空气氛围下,可进一步在光氧化还原催化剂的作用下氧化得到苯酚类产物,由此又设计了一锅两步合成苯酚方法。

相比John Hartwig教授建立的过渡金属Ir催化体系,光氧化还原催化硼化反应的研究起步较晚,很多方法尚未得到工业界大规模合成的验证,想要应用于实际生产,或许还有一定的距离,亟待大家的改进与优化。

[1] 支持信息中的一个细节,推动了C-H键硼化反应的发展

[2] 细数John Hartwig教授与Ir催化C-H键硼化的不解之缘

[3] sp3杂化的C-C键偶联太困难?推荐你使用MacMillan教授的这种方法

[4] 研究了两百多年的脱羧反应,还能以这种方式再次成为热点

参考资料

[1] Ibraheem A. I. Mkhalid et al., C−H Activation for the Construction of C−B Bonds. Chem. Rev. 2010, 110 , 890.

[2] John F. Hartwig, Borylation and Silylation of C–H Bonds: A Platform for Diverse C–H Bond Functionalizations. Acc. Chem. Res. 2012, 45 , 864.

[3] Liang Xu et al., Recent advances in catalytic C−H borylation reactions. Tetrahedron 2017, 73 , 7123.

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