利用可见光/镍协同催化的还原酰化偶联（PARAC）策略实现酯到酮的转化

酮是一类非常重要的有机化合物，其骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中。传统合成方法主要依赖于有机金属试剂对羰基的加成/氧化两步过程或者与酰基亲电试剂的偶联反应。有机金属试剂的使用一定程度上会导致底物普适性和官能团多样性受到限制，且传统两电子转移过程很难构建大位阻酮。

近年来，还原交叉偶联方法的发展为高效构建碳-碳键提供了新思路，该方法可以避免使用有机金属试剂，反应条件温和、原子和步骤经济性高。在这一领域国内的龚和贵老师做了很多开创性工作，尤其在三级自由基参与的还原偶联构建季碳中心方面做出了突出贡献。其中酰基亲电试剂与烷基自由基前体之间的亲电交叉偶联可以合成酮，然而目前报道仍然难以构建两边大位阻酮，亦或合成效率很低，且通常需要用到当量的金属还原剂如锌粉、锰粉等，在一定程度了限制了其应用前景。因此，开发新颖合成方法以期实现结构多样化、尤其是大位阻酮的合成仍然是目前面临的挑战。

相比于有机卤化物，羧酸及其衍生物是一类更加廉价易得、来源广泛的原材料，其既可以作为酰基源又可以通过脱羧生成自由基。基于此，华中科技大学袁伟明课题组提出可见光/镍协同催化的还原酰基偶联策略（PARAC）实现了两个羧酸酯之间的亲电交叉偶联（图1），利用有机还原剂来完成催化剂循环再生。该方法可以合成一系列Ar/(3°, 2°, 1°)；3°/(3°, 2°, 1°)；2°/(3°, 2°, 1°)以及1°/(3°, 2°, 1°)取代的酮。

图1. 可见光/镍协同催化的还原酰化偶联构建酮类化合物

三级取代的酰基亲电试剂和三级自由基前体均可参与偶联过程。如环状三级羧酸、开环三级羧酸包括特戊酸衍生的吡啶酯均可作为酰基源。此外，三级自由基包括三元环、四元环以及桥环体系可适用。α,β-不饱和酯也能顺利参与反应。该方法还可应用于天然产物以及药物分子的后期修饰（图2）。然而不足的是目前该方法不能兼容叔丁基自由基。

图2. 可见光/镍协同催化还原酰基偶联的部分底物展示

机理实验证明反应可能经历自由基路径，通过与武汉大学戚孝天课题组的合作，作者使用理论计算手段系统研究了自由基与吡啶酯的偶联过程。计算结果表明烷基自由基被Ni(0)捕捉形成alkyl-Ni(I)仅需2.7 kcal/mol的活化能并释放出23.5 kcal/mol的能量，而Ni(0)与吡啶酯发生氧化加成生acyl-Ni(II)则需要7.9 kcal/mol的能量（图3）。对关键过渡态的结构分析表明烷基自由基与金属配体之间的非共价键相互作用对Ni(0)单电子氧化过渡态（TS-1）的稳定性至关重要（图4a）。理论计算与机理实验的结合共同论证了Ni(0)/Ni(I)/Ni(III)催化循环的合理性（图4b）。

图3. 理论计算

图4. 反应关键过渡态与催化循环图

总结

袁伟明研究员课题组与戚孝天教授课题组报道了镍/可见光协同催化合成酮类化合物的新方法，该方法构建了一系列传统方法难以合成的大位阻、结构复杂且官能团多样化的酮类骨架，涵盖了各类不同取代的芳基/烷基和二烷基酮的高效合成。通过理论计算揭示了反应历程，提出了Ni(0)/Ni(I)/Ni(III)的催化循环机理。这一成果于近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的共同第一作者为华中科技大学的博士研究生奚晓翔和武汉大学的罗宜欣博士（理论计算），通讯作者为华中科技大学袁伟明研究员与武汉大学戚孝天教授（理论计算）。

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202114731