铜促进硼酯和二氮丙啶酮的碳氮偶联反应合成芳基脲

        

芳基脲作为一种重要的功能基团，存在于各种生物活性化合物、药物、农药、材料中。因此，有关于芳基脲类化合物的合成一直是化学家们关注和感兴趣的课题。金属催化脲的芳基化为合成芳基脲提供了一种有效的途径。近日，常州大学史一安课题组在合成芳基脲方面取得了重要进展，发展了一种铜促进硼酯与二叔丁基二氮丙啶酮的新型C−N偶联的方法。该反应条件温和，产率高达92%。相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03468）。  

科研成果：铜促进硼酯和二氮丙啶酮的碳氮偶联反应合成芳基脲  

Table 1. Studies on the Reaction Conditions^a  

 

^a All reactions were carried out with boron ester 6a (0.30 mmol), di-tert-butyldiaziridinone 5 (0.48 mmol), catalyst (0.30 mmol), additive (0.33 mmol), and solvent (0.60 mL) at rt for 1 h unless otherwise noted. ^b Isolated yield.  

（来源Org. Lett. ）  

   

作者以苯硼酸频呐醇酯6a和二叔丁基二氮丙啶酮5作为底物，对催化剂、溶剂、添加剂这些反应条件进行筛选，以83%的分离产率得到了产物8a。进一步对不同的硼酯底物进行了筛选，发现苯硼酸频呐醇酯效果最好。  

Scheme 3. With Different Boron Reagents  

 

（来源Org. Lett. ）  

   

接下来，作者还对该反应的底物适用范围进行了探究，该体系可以扩展到一系列在对位和间位具有取代基的底物，例如Ph、环丙基、炔基、TMS、MeO、PhO、R₂N、F、Cl、Br、CF₃和OCF₃，相应脲的产率高达92%。此外该体系对1-环己烯硼酸频呐醇酯也适用。  

   

Scheme 4. Substrate Scope^a  

 

 

^a All reactions were carried out with substrate 6 (0.30 mmol), di-tertbutyldiaziridinone 5 (0.48  mmol), catalyst (0.30 mmol), additive (0.33 mmol), and solvent (0.60  mL) at rt for 1 h unless otherwise noted. Isolated yield. ^b Overnight.  

（来源Org. Lett. ）  

   

Scheme 5. Removal of the tert-Butyl Group of Urea 8a  

 

（来源Org. Lett. ）  

   

以脲8a为例，用CF₃COOH (TFA) 可以选择性的脱去叔丁基。在室温条件下，反应30 min可以脱去一个叔丁基，以77%的产率得到脲9，在80 ℃反应4 h脱去两个叔丁基，以75%的产率得到脲10。  

   

Scheme 6. Synthesis of Bioactive Urea 1c  

 

（来源Org. Lett. ）  

   

该方法可以应用于生物活性脲的合成，如图6所示，通过脱保护和Pd催化与2-溴吡啶偶联，可以很容易地从脲8y合成生物活性脲1c。  

Scheme 8. Possible Reaction Pathway  

 

（来源Org. Lett.） 

作者提出一种可能的反应机理途径。反应始于CuX氧化插入二叔丁基二氮丙啶酮5的N-N键形成四元环中间体13，随后与硼负离子7中间体进行转金属，得到中间体14，接着还原消除，将14转化为中间体15，最后得到相应的脲。  

   

总结：  

芳基脲广泛存在于各种生物活性分子和药物分子中。因此，高效地合成芳基脲极其重要。史一安课题组通过在溴化亚铜存在下，硼酯和二叔丁基二氮丙啶酮的高效C-N偶联反应有效的合成一系列芳基脲，反应条件温和且产率较高，为生物活性芳基脲及其类似物的合成提供了一种潜在的有用方法。该工作成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03468）上，第一作者为李静讲师，通讯作者为史一安教授。