改进Birch还原反应,在座各位都能试试

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提到芳香化合物的去芳构化(dearomatization),估计不少读者立马会想到Birch 还原反应。如图1A所示,Birch 还原反应一般是在液氨中用锂、钠或钾将芳烃去芳构化为1,4-环己二烯,尽管操作繁琐且有不小的安全风险,但这一有半个世纪历史的“老反应”在制药业、香水业以及各个有机化学实验室中都相当常见。长期以来,液氨被认为是Birch 还原反应所必不可少的溶剂,以溶解碱金属形成溶剂化电子。如果不用液氨而用其他更易操作和更安全的试剂,显然会大大改进Birch还原反应,化学家们数十年来也陆续获得一些进展,开发了一些无氨条件,例如:1)Benkeser 等人使用锂和有机胺来还原芳烃化合物,但可能会得到过度还原产物的混合物(图1B);2)Dolby等人则用锂、有机胺与叔丁醇,但底物范围有限;3)Donohoe等人在-78 ℃下用二叔丁基联苯与锂还原缺电子芳烃和杂环化合物(图1C),但该过程对氧气高度敏感;4)安杰等人利用钠与15-冠-5实现了富电子或中性底物的还原(图1D);5)Baran等人报道了富电子芳烃的电化学还原(图1E)。以上方法,或多或少受制于底物范围窄、操作复杂、设备要求高、反应条件苛刻等诸多限制,因此,开发一种简单、高效、快速、可规模化应用的Birch还原方法对于产业界及学术界来说都至关重要。


2004年,Sugai小组在四氢呋喃(THF)或Et2O中用锂和乙二胺还原芳烃化合物时没有分离出1,4-环己二烯产物,这表明THF可能是锂离子的配体。受此启发,美国匹兹堡大学Kazunori Koide教授课题组在温和条件下以四氢呋喃为溶剂,利用锂和乙二胺促进了芳烃化合物的Birch还原反应(图1F)。该方法在室温下反应、设备要求低、操作简便、成本低、快速、可规模化、安全性高,而且对富电子和缺电子芳烃都有很好的效果,可称得上是“在任何化学实验室都适用”(注:这是论文中的原话,“accessible to any chemical laboratory”)。相关成果近日发表在Science 上。


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图1. Birch还原反应类型。图片来源:Science


首先,作者选择苯甲酸1为模型底物,将一个充满氨气的气球连接到含有锂、底物1和THF的烧瓶上,以83%的收率获得二烯产物 2(图2A)。不过,该体系对于富电子芳烃的效果不佳,为此作者对不同结构和种类的胺配体进行了深入的研究(图2B)。在苯甲酸体系下的研究表明:1)乙二胺(5.0 equiv)与锂(2.5 equiv)二者缺一不可;2)大部分的胺配体均不反应;3)1,2-丙二胺、乙二胺以及二亚乙基三胺均可促进反应发生,考虑价格和活性的原因最终选择乙二胺为最佳配体,特别是将反应规模放大到10 g时,也能以95%的分离收率获得产物2。紧接着,作者以苯丁醚为模板底物对富电子芳烃的还原条件进行了探索(图2C),实验结果表明:1)在无醇的条件下,底物并不反应,这与前人报道的机制一样;2)对不同的醇进行筛选后发现,叔丁醇的效果最好(主产物4的收率为75%,过度还原产物5的收率为11%);3)对胺配体的筛选发现,乙二胺同样是最佳的选择。为了充分消耗底物,作者将锂和乙二胺的当量分别增加到 3 和 6,最终以 85% 的产率获得二烯 4

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图2. 条件筛选总结。图片来源:Science


在最优条件下,作者对底物范围进行了考察(图3)。如图3A所示,苯甲酸及其类似物均能以高产率得到相应的还原产物(2、6-10)。有趣的是,当用碘甲烷淬灭苯甲酸的还原反应时,得到了相应的烷基化产物11(产率59%)。此外,羧酸12在无/有叔丁醇的情况下得到典型的Birch还原产物13(产率78%)或三烯14(产率72%);而羧酸15则在无/有叔丁醇时被还原为酸16(产率59%)或二烯17(产率65%)。类似地,正丁基苯甲醚、2-、3-和4-甲基苯甲醚、6-甲氧基四氢化萘、苄胺和苯乙胺均能以中等至较好的收率获得相应的二烯产物(4、20-22、24、30-31,图3B),而萘则得到三烯产物29。尽管该方法与Baran小组先前报道的方法制备烷基烯醇硅醚23的产率相当,但是该反应的速率更快。值得一提的是,该反应对于药物分子(如止咳药右美沙芬26、雌酮-3-甲醚27)和合成中间体(2528)同样有效。其次,N-甲基吲哚在无/有叔丁醇的条件下能以中等的收率获得产物3435(图3C)。吲哚和吖啶也能兼容该反应,分别被还原为吡咯36和二氢吖啶37,特别是2,4,6-吡啶在无叔丁醇的条件下能以60%的产率得到环己烯酮38。最后,该反应还能实现2,5-二氢呋喃39的开环、磺酰胺41和内酰胺43的脱保护,从而分别得到Z-烯丙醇40、胺42和酰胺44(图3D)。

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图3. 底物拓展。图片来源:Science


作者进一步研究了该方法的规模化前景,结果表明:1)搅拌速率越快,反应进行得越快;2)当底物13的浓度增加至0.8 M时,也可以加快反应速率;3)通过改变加料方式并及时散热,可以将反应放大至61 g规模(图3E);4)将内部温度控制在10-26 ℃,能以95%的收率获得产物2。基于上述探索,作者大大缩短了4-甲基苯甲醚和4-OTBS-甲苯(10 g规模)还原为二烯2223的反应时间。事实上,对于Birch还原反应而言,吸电子基团会提高还原速率,而给电子基团则会降低还原速率,例如传统条件下苯甲酸酯的Birch还原速率是苯甲醚的61倍以上。如图4A所示,将PhCO2H和nBuOPh的等摩尔混合物、乙二胺和锂置于无醇的条件下进行反应,分别以59%和7%的产率获得酸2和醚4。值得一提的是,当用三亚乙基四胺代替乙二胺并加入叔丁醇后,作者发现富电子芳烃nBuOPh要比缺电子芳烃PhCO2H反应性更高(酸2和醚4比例为1:2)。此外,作者将Birch还原与铜盐化学相结合,以20%的收率获得季碳产物45(图4B),进一步证实了该方法并不会影响碳负离子中间体的反应性。

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图4. 选择性以及反应性的调节。图片来源:Science


接着,作者研究了不同条件下nBuOPh和PhCO2H的还原动力学。研究表明:1)还原速率取决于THF的浓度以及醚类溶剂(图5A),反应介质极性降低可能会影响氨稳定的自由基阴离子的稳定性和溶解度;2)乙二胺/锂比值增加,反应速率也随之增加(图5B);3)当叔丁醇从0当量增加到2.5当量时,还原速率稳步增加(图5C),而超过2.5当量后还原速率会显著降低。在此基础上,作者提出了苯甲酸Birch还原的反应机理(图5E)。首先,Li(0)与胺配体在THF中配位溶解形成LiN-1,后者经电子转移得到自由基阴离子LiN-2。接着,再发生电子转移得到LiN-3,后者被质子化形成LiN-4。类似地,图5F展示了nBuOPh的Birch还原机制,即电子从LiN-1转移到底物上形成自由基阴离子LiN-5,随后LiN-5与叔丁醇结合产生LiN-6,从而触发分子内质子化反应得到自由基物种LiN-7

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图5. 反应机理研究。图片来源:Science


总结


Kazunori Koide教授课题组在四氢呋喃中利用锂和乙二胺实现了苯甲酸的Birch还原反应,而醇的加入则实现了给电子芳烃的Birch还原,他们通过后期调控锂、胺和醇的用量,有效地控制了底物的还原程度。通过锂介导还原和脱保护来构建复杂分子的策略更容易被科学界所接受,并可以快速高效地构建多种活性中间体。最后,通过将有机锂化学与其它有机金属化学相结合,可进一步扩大Birch还原反应的范围。


Science2021374, 741-746, DOI:10.1126/science.abk3099


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