N-砜基炔胺自由基链异构化反应——用于烯酮亚胺合成及呋喃的去芳构

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烯酮亚胺具有C=C=N的结构单元,可以发生各种化学反应,包括电环化、环加成、重排、亲核、亲电和自由基加成等反应,因此,烯酮亚胺可广泛用于含氮有机化合物的合成。炔胺转化法是合成烯酮亚胺最常见方法之一,现行方法通常采用双电子转移的路径实现炔胺的转化。近日,浙江师范大学朱钢国课题组和袁浙梁课题组合作,发展了一种新型的烯酮亚胺的制备方法,利用单电子转移的链自由基异构化策略,在温和条件下实现了烯酮亚胺的高效合成,该反应具有高的原子利用率(~100%)、广谱的底物普适性,且大部分产物无需过柱纯化。结合aza-Claisen重排反应,该策略首次应用于呋喃的去芳构化反应,高化学选择性、高区域选择性以及高立体选择性地实现了四级腈类化合物的合成(图1)。相关研究成果发表在Org. Lett.DOI10.1021/acs.orglett.1c03729)。  


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1. N-砜基炔胺自由基链异构化反应  

(来源:Org. Lett.  


N-砜基炔胺自由基链异构化反应——用于烯酮亚胺合成及呋喃的去芳构化  

烯酮亚胺具有累积C=C=N双键的结构单元,是一种重要的合成中间体,被广泛应用于含氮化合物的合成之中。传统的方法通常采用异氰酸酯的Wittig反应、过渡金属催化的异腈的交叉偶联反应以及铜催化Click反应来实现烯酮亚胺的合成。此类方法往往采用一锅法方法,现场生成烯酮亚胺未经分离直接应用于后续转化中,在一定程度上存在着两步反应兼容性的问题。因此,发展新型的尤其是可分离的烯酮亚胺的合成方法有着重要意义。  


近几年,炔胺作为一种重要的合成原料,也被广泛地应用于烯酮亚胺的合成中。如Husng课题组报到了加热条件下或者钯催化的N-烯丙基炔胺的aza-Claisen重排反应。此外,通过碱促进吸电子炔胺的转化,加热条件下(120)或者金催化,砜基炔胺的1,3-砜基重排也能实现烯酮亚胺的合成 (图2)。以上方法主要采用双电子转移的路径实现炔胺的转化,而通过炔胺单电子转移(自由基策略)来实现烯酮亚胺的合成方法暂未报道。  


近期工作中,浙江师范大学朱钢国课题组报到了杂原子炔烃的自由基转化反应(Org. Lett. 2020, 22, 3667Org. Lett. 2020, 22, 4088Org. Chem. Front. 2021, 8, 4473Angew. Chem., Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202110864.)。因此,朱钢国课题组设计了炔胺的亲电自由基加成-消除策略用于烯酮亚胺的合成。这一合成思路的主要挑战为:以往炔胺的自由基加成反应主要得到烯胺产物,相应的加成消除策略暂无先例。  


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2. 背景介绍以及反应设计  

(来源:Org. Lett.  

   

基于以上设想,作者以N-Ts 炔胺(1a),作为底物,对光催化剂、溶剂等进行了考察(图3),当以fac-Ir(ppy)31 mol%)作为光催化剂,TsCl 1 mol%)作为引发剂,4 Å分子筛作为添加剂,二氯甲烷作为溶剂,在室温、15瓦蓝光下反应2个小时,就能以几乎定量的收率(99%)得到目标的烯酮亚胺。该反应不需要过柱纯化,只需简单过滤纯化就能得到高纯度目标产物。对照实验表明,光照和TsCl引发剂是必须的,反应不是一个热重排的过程。  


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3. 条件筛选  

(来源:Org. Lett.  

   

在最优的条件下,作者对底物进行了拓展(图4)。炔胺N上不同的砜基取代,对反应没有影响,都能以几乎当量的收率得到目标产物(2a-2c)。炔胺末端无论是连有伯碳仲碳还是叔碳,都能以优秀的收率得到目标产物(2d-2i)。反应表现出良好的官能团兼容性,含杂原子如ClBr等底物,以及含有其他官能团如酯基、炔基、酰胺、(硫)醚、羟基等底物也都能得到兼容(2j-2u)。炔胺末端芳基取代,炔胺N上烷基、芳基取代都能实现良好的转化(2v-2x)。反应可以放大至2 mol规模,催化剂用量可以降低至0.1 mol%,并不影响反应收率。  


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4. 底物拓展  

(来源:Org. Lett.  

   

分离得到的烯酮亚胺可进一步应用于咪唑(3a-2b)、四氮唑(3c)、酰胺(3d)、脒(3e)以及氮杂环丁亚胺(3f)的合成(图5),显示了所发展的方法学实用性。  


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5. 烯酮亚胺的合成应用  

(来源:Org. Lett.  

   

在此基础上,作者进一步设想是否可以将N-砜基炔胺自由基链异构化反应与aza-Claisen重排相结合,实现四级腈的合成。以N-烯丙基砜基炔胺(1y)作为底物,该方法表现出高化学选择性,砜基自由基能选择性对炔胺(而不是烯丙基)加成,进而发生异构化以及aza-Claisen重排得到四级腈化合物。反应适用于取代的烯丙基以及炔丙基底物(4a-4d)。值得欣喜的是,通过适当的条件优化,该方法还能应用于呋喃底物芳构化反应,并且表现出优异的化学选择性、区域选择性以及立体选择性。相比于早期的需要苛刻条件或使用有毒试剂的呋喃去芳构化方法,朱钢国课题组发展的方法具有明显的优势。此外,该方法表现出良好的官能团兼容性,Me、OTBS、 Br以及Cl等取代的呋喃都能有良好的收率和优异选择性得到目标产物(图6)。  


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6. 呋喃去芳构化底物拓展  

(来源:Org. Lett.  

   

随后作者也对反应机理进行了验证TEPMO1,1-二苯基乙烯的加入完全抑制目标产物(2a)的生成,表明反应涉及自由基中间体。此外,反应测得的光量子收率为Φ = 43.8,表明反应经历了自由基链反应过程。1c1r的交叉实验得到了4种预期的产物,表明反应是通过分子间的加成进行的。综上所述,作者提出的砜基自由基对炔胺加成以及消除机理是可行的(图7)。  


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7. 可能机理  

(来源:Org. Lett.  


总结  

浙江师范大学朱钢国课题组和袁浙梁课题组合作,发展了一种新型的烯酮亚胺的制备方法,利用单电子转移的链自由基异构化策略,在温和条件下实现了烯酮亚胺的高效合成,该反应具有高的原子利用率(~100%)、广谱的底物普适性,并且大部分产物无需过柱纯化。结合aza-Claisen重排反应,该策略首次应用于呋喃的去芳构化反应,高化学选择性、高区域选择性以及高立体选择性地实现了四级腈类化合物的合成  


Org. Lett. 2021, 23, 23, 9321–9326

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