天然抗生素Amycolamicin/Kibdelomycin的全合成

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抗生素耐药性是目前人类健康面临的最严峻的挑战之一。多重耐药菌的出现已经导致人类疾病和死亡的显著增加。据美国CDC统计,全世界每年约有280万人感染抗生素耐药菌,并造成约70万人死亡。近年出现的超级细菌已经能够逃避所有现有的抗生素疗法,因此发现并合成具有更高活性以及不同生物学作用机制和化学骨架结构的抗生素分子具有非常重要的科学价值和社会意义。


北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院李超课题组近日在J. Am. Chem. Soc.上在线发表研究论文,首次报道了复杂抗生素天然产物amycolamicin和kibdelomycin的汇聚式全合成工作及其结构关系。

天然抗生素Amycolamicin/Kibdelomycin的全合成  第1张

图1. 天然产物amycolamicin 和 kibdelomycin的结构修正史


在2009年,日本的Igarashi及其同事首先从Amycolatopsis sp. MK575-fF5放线菌株中分离获得了天然产物amycolamicin。该天然产物的立体化学结构如图(图1,1a),但片段 B 和 D 中的两个手性中心并不明确。在2011年,Merck公司的Singh 等人从Kibdelosporangium sp. MA7385放线菌株中分离获得天然产物kibdelomycin(1b),该天然产物不仅具有强效和广谱的抗革兰氏阳性菌活性,包括金黄色葡萄球菌 (QRSA)、耐万古霉素肠球菌 (VRE) 和耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP)(MIC 0.125–1 µg/mL),并且还对部分革兰氏阴性菌展示出很强的抗菌活性。在2012年,日本微生物所的Adachi 等人经过详细的核磁分析,化学降解等手段完全解析了amycolamicin的化学结构,同时还发现amycolamicin具有和kibdelomycin相似的抗生素活性。之后,Singh等人在2014年通过kibdelomycin与其靶蛋白的共晶修定了kibdelomycin化学结构。令人费解的是,这两个团队解析的两个天然产物的化学结构是一样的(图1,1c),但是他们的核磁谱图却完全不一致,这也导致了这两个天然抗生素分子在化学结构上存在着很大争议。因此,通过化学合成手段来鉴定这两种天然抗生素分子的结构关系显得尤为重要。 

天然抗生素Amycolamicin/Kibdelomycin的全合成  第2张

图2. 天然产物的逆合成分析


解析的天然产物1c具有十分复杂的化学结构,它由两个罕见的糖片段(C,D)分别与tetramic acid片段B和反式十氢化萘环A以氮糖苷和氧糖苷的形式连接,共有16个手性中心。为了便捷高效的汇聚式合成该天然产物,作者通过汇聚式合成策略,将该分子拆分成了三个高级片段2、3、4。它们分别可以由简单易得的化合物6、9、12衍生得到。

天然抗生素Amycolamicin/Kibdelomycin的全合成  第3张

图3. 片段2的合成


从合成策略上,作者认为化合物片段2的合成应尽量的避免糖化学反应中繁琐的保护与脱保护反应,进而选择直接对天然鼠李糖中的C1-C4的4个羟基进行区域选择性的官能团化,以缩短合成的步骤。如图3所示,作者以天然的鼠李糖6为起始原料,经过选择性的1位苄基保护和钼催化的3位羟基的乙酰化反应,再用Waymouth’s 钯催化剂,选择性地氧化4位羟基,随后应用俞氏糖苷化反应,完成了天然产物中关键的B/C环的连接,得到了片段2。这也是首次报道tetramic acid片段的氮糖苷化反应。这个片段中所有手性中心的都由其前体化合物21的单晶确定。

天然抗生素Amycolamicin/Kibdelomycin的全合成  第4张

图4. 片段3的合成


对于片段3的合成,作者并未采用传统的DA反应策略构建十氢化萘环骨架,而是创造性地提出了一种新型合成策略—Ireland-Claisen重排反应串联RCM反应。该策略能够有效地构建C1、C10、C9位三个连续手性中心。如图4所示,作者以不饱和酮9为起始原料依次通过立体选择性的1,4-Michael加成反应、Stille偶联反应、Ireland-Claisen 重排反应串联RCM反应,最终高效地获得了酰基氰化物片段3。并且作者通过对化合物26的单晶衍射确定了片段3中的5个连续手性中心。

天然抗生素Amycolamicin/Kibdelomycin的全合成  第5张

图5. 片段4的合成


对于罕见糖片段4的构建,作者以商业可得的化合物12为起始原料,通过依次的Achmatowicz 重排反应、aldol反应构建基础的糖骨架,随后经过Overman重排反应以及Sharpless双羟化反应高效的构建了糖上的羟基与氨基官能团,最后通过酰胺化反应得到片段4。作者通过对化合物34的单晶衍射完全确定了片段4中4个连续的手性中心。值得注意的是作者通过单晶衍射来确定了化合物片段2、3、4的绝对构型,这对完成结构正确的天然产物合成是非常重要的。

天然抗生素Amycolamicin/Kibdelomycin的全合成  第6张

图6. 天然产物amycolamicin 和 kibdelomycin的合成


随后在汇聚合成过程中作者发现由下至上顺序的连接三个片段的策略可以顺利的得到最终的天然产物,作者首先通过常规的PPh3AuNTf催化的俞氏糖苷化反应来构建氧糖苷健,但却只能大部分得到不想要的α构型氧糖苷,随后作者通过大量的实验探索发现了Gd(OTf)3和PPh3AuOTf参与的糖苷化反应可以有效地构建十分具有合成挑战性的2-脱氧-β-糖苷键,完成了片段34的连接。


对于最后的片段2、3、4的拼接策略,作者另辟蹊径地采用酰氰参与的HOAt催化的酰基化反应完成了最后片段的拼接,得到了天然产物kibdelomycin。这也为tetramic acid的3位酰基化提供了一种新的合成思路。最重要的是,在获得合成的天然产物kibdelomycin之后,作者经过仔细的酸碱滴定实验发现amycolamicin 和kibdelomycin是同一种天然产物的不同酸/盐形式。


总结


李超团队采用汇聚式合成的方式,以最短16步的线性步骤,高效地完成了该类天然产物的全合成,该工作的完成不仅解决了十几年来这两个天然产物抗生素分子的结构争议,而且还为后续开发这类抗生素药物分子提供了很好的模块化合成修饰策略。

J. Am. Chem. Soc.2021, DOI: 10.1021/jacs.1c11477

标签: 全合成

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