抗癌药艾日布林类似物Norhalichondrin B的23步全合成

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抗癌药艾日布林类似物Norhalichondrin B的23步全合成  第1张

最近,莱斯大学的K. C. Nicolaou课题组利用组内发展的反向醚环合成方法和关键的后期醋酸促进的C16位异构化,经目前最短的23步反应,实现Norhalichondrin B的高效汇聚式全合成相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/ /jacs.1c10539)。

 

背景介绍(Figures 1-2 ):

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Figure 1,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

具有复杂分子结构和强效抗癌活性的软海绵素(halichondrin)类天然产物,是合成化学家和药物化学家的研究热点,其中诞生了艾日布林这款经典的抗癌药物。Halichondrin B1)和Norhalichondrin B2是其中最早分离出来的两个分子,具有强效的生物活性,成为该家族分子研究热点(Figure 1)。1992年,哈佛大学Kishi课题组首次完成Norhalichondrin B的全合成(47步, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3162−3164, Figure 2A)。2009年,科罗拉多大学Phillips课题组通过37步全实现其合成Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2346−2350, Figure 2A)2019,Kishi课题组完成Norhalichondrin B的组内第二代37步全合成(WO 2019/010363, 2019, Figure 2B)。2021年6月,莱斯大学的Nicolaou课题组利用组内发展的反向醚环合成方法,完成了Halichondrin B的25步最高效全合成(Figure 2C)。最近,该课题组进一步利用该策略,实现了Norhalichondrin B的23步高效全合成(Figure 2D)。


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Figure 2,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

第一代合成路线尝试(Figure 3,Schemes 1-3):

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Figure 3,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

作者首先开展第一代全合成尝试,其逆合成思路Figure 3所示。以Nicholas醚化-自由基环化反应为关键反应,合成EFGH片段8。片段8和LMN片段9Nicholas醚化-自由基环化反应和大环内酯化等关键反应,转化成关键中间体EFGHIJKLMN片段7。最后,片段7和片段6通过HWE等关键反应连接即可实现Norhalichondrin B的全合成。

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Scheme 1,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

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Scheme 2,来源:J. Am. Chem. Soc.

为了验证片段7中I环合成策略的可行性(Figure 3),作者开展了模板反应尝试(Scheme 1)。化合物11和化合物13通过Nicholas醚化-自由基环化反应,成功构建醚环I,得到化合物15,从而证明了该策略的可行性。为了利用该策略合成EFGH片段8,作者首先尝试构建H环化合物22。如Scheme 2所示,以已知化合物1617为起始原料,经Nicholas醚化反应,得到18a18b的混合物。18a18b的混合物经烯炔环化反应得到19a-19c三个化合物的混合物,该混合物经臭氧裂解碳碳双键,转化成混合物20。混合物20在碳酸钾/甲醇条件下,完全异构化成单一构型化合物20a(经Noesy谱判断)。20a经Wittig反应-脱TBDPS-DMP氧化和与乙炔基溴化镁的加成转化成目标产物H环化合物22(Scheme 2)。H环化合物22和已知EF环化合物23通过Nicholas醚化反应,转化成24a24b的混合物(d.r.=3:1 at C10,Scheme 3)。为了弄清C10位具体构型,作者选取主要产物24a,经DIBAL-H还原-甲醚化-消除-自由基环化转化成EFGH化合物27,Noesy谱图分析显示27以及24a的C10位立体构型和理想产物相反。作者尝试通过异构化调整C10位立体构型,都未能成功(Scheme 3)。因此,作者放弃了第一代合成路线,设计并开展了第二代合成路线。

 

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Scheme 3,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

第二代合成路线尝试(Figure 4,Schemes 4-6,Tables 1-2):

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Figure 4,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

在第一代全合成尝试受挫后,作者开展了第二代全合成,其逆合成思路如Figure 4所示。以HWE反应为关键反应,合成ABCDEFG片段30。片段30和IJKLMN片段31NHK反应和大环内酯化等关键反应,转化成Norhalichondrin B。

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Scheme 4,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

如Scheme 4所示,作者以已知化合物23为原料开展第二代合成路线中片段A的合成。23经DIBAL-H还原-甲基化-上TES保护基-消除-硼氢化氧化-DMP氧化6步反应转化成化合物3636HWE反应转化成38a(R=PMB)或38b(R=Ac),接着两者通过立体选择性共轭加成得到39a39b39a通过选择性脱苄基-DMP氧化,能够转化成片段A(32a),但产率偏低(32%-43%)。相反,39b通过类似转化,能以65%的克级规模总产率转化成片段A’(32b)。片段A’的相关立体中心可以通过39b的衍生物化合物40的Noesy谱图确定。

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Scheme 5,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

作者接下来尝试合成ABCDEDF片段30。如Scheme 5所示,已知化合物2317经7步已知反应转化成FG片段4141经氢化铝锂还原转化成4243的混合物,接着和P-(重氮甲基)磷酸二甲酯发生Roskamp型反应得到化合物45和其异构体。45和其异构体再与化合物32a32b发生HWE反应,即可得到46a46b46a经脱TES-脱PMB-环化以39%的低产率得到理想产物47和其异构体C16-epi-47(d.r.=1:3)。经类似反应,46b能以63%的较高产率得到47和C16-epi-47(d.r.=1:2.5)。为了提高选择性,作者随即开展条件筛选(Table 1),结果显示C16-epi-47能够部分异构化成理想产物47,这证明了C16位立体中心后期调整的可行性。因此,作者以更易大量获取的C16-epi-47为底物大量制备ABCDEFG片段C16-epi-30,用于后续反应。

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Table 1,来源:J. Am. Chem. Soc.


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Table 2,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

为了验证通过NHK反应将片段C16-epi-30和已知片段31连接起来的可行性,作者以三个醛48a-48c和片段31为底物开展了模板反应条件筛选(Table 2)。结果显示,entry 10条件最好。通过此最优条件,ABCDEFG片段C16-epi-30和IJKLMN片段31通过NHK反应成功连接,得到化合物5151再通过醚环化-皂化反应- Shiina大环内酯化转化成化合物5353在醋酸条件下完全C16位异构化并发生去缩醛化,再经Pinnick氧化最终转化成天然产物Norhalichondrin B(1.8 mg)。


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Scheme 6,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

总结:

总之,Nicolaou课题组利用组内发展的反向醚环合成方法,结合新发现的后期醋酸促进的C16位异构化,实现软海绵素类天然产物Norhalichondrin B的高效全合成作者认为在产率和步骤的经济性方面,该全合成路线还有优化空间。该研究有助于软海绵素类天然产物的全合成和药物活性研究。


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