脲结构片段在药物化学中的应用

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脲功能基团是许多生物活性化合物的重要结构片段,其中包括许多已上市的药物分子。脲结构片段已成为药物化学的重要优势骨架,对药物-靶标相互作用和化合物成药性的调控具有极其重要的作用,本文总结了脲类化合物的相关性质、生物电子等排体以及其在药物设计中的应用,旨在为先导化合物的结构优化和分子设计提供可行的参考。


脲结构介绍

脲结构片段是药物化学中的重要优势骨架,含有脲结构的化合物通常具有多种生物活性,已成为药物设计中最常用的优势片段之一。结构上,脲由两个氨基通过中间羰基连接起来。羰基可作为氢键受体接受两个氢键,N原子上的质子则可作为氢键给体提供2-4氢键(根据N原子取代基的不同)。脲具有超强的氢键形成能力,能够通过其中一个分子的NH和另一个分子的羰基氧原子形成分子间氢键,进而构建链、带、α或β层等形成组织性结构。


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图:A.脲结构特征;B.脲分子间氢键

脲结构片段在药物化学中的应用历史悠久而广泛。在分子设计和优化中引入脲结构片段能够提高活性、增加选择性、调控理化性质、有助于克服代谢稳定性、去除毒性药效团等。



脲结构化合物构象

脲结构片段N原子上的取代基对脲的构象具有明显的影响。在溶液或者固相中,N,N'-二烷基/芳基脲更倾向于采用“线性结构”的trans-trans(Z,Z)构象(1),在每个脲N原子上连续甲基化可将其构象由trans-trans “线性结构”改变为“syn-结构”(E-构象),分子中允许两个芳环处于cis位置,可能由于π-π堆积相互作用,苯环与(C=O)N平面的二面角约为~30°(3)。


进一步构象研究发现,在溶液和固态中,当用苄基、丙基以及长链烷基等大体积烷基取代甲基时,cis-cis构象都基本保持。同样,将1,3-二芳基脲的苯基替换成萘基或单取代苯基时,对构像没有影响。脲的这些优势构象在仿生学中构建折叠体和动态螺旋结构具有广泛应用。


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图:N-取代基对N,N'-二苯基脲构象的影响

另有针对N,N'-芳基脲和N,N'-二芳基-N,N'-二烷基脲动态行为的研究表明。固态时,脲类化合物中广泛存在的N-H----O=C氢键能够稳定trans-trans和cis-cis构象。然而,液态时,尽管仍然具有优势异构体(化合物3:cis-cis构象,化合物1:cis-trans > trans-trans),这些化合物表现出动态行为。电子结构计算表明,两种构象异构体的确更稳定,但是它们与实验计算的两种构象异构体之间的能量差异有很大差异。


cis-trans的平衡是电子和空间等多种因素相互作用的结果。N原子上的烷基取代基与邻位芳环质子(芳环上的取代基)之间的空间位阻、芳环与脲羰基的共轭、π-π堆积以及与溶剂形成稳定氢键。因此,尽管在化合物1中的trans-trans构象和化合物3中的cis-cis构象通常倾向于保持不变,但这些尿类化合物将根据不同的主导因素动态的采取不同构象,使得两种构象比例处于动态变化中。




脲及其衍生物的溶解性、渗透性及代谢

尿素(H2NCONH2)在水中的溶解度较好,约为1g/mL,随着极性质子溶剂(甲醇:0.16g/mL,无水乙醇:0.05g/mL)到极性和非极性非质子溶剂(氯仿:不溶,乙醚:不溶),其溶解度不断降低。脲类化合物的溶解度也具有类似的趋势,它们在有机溶剂中的溶解度很小的原因可能在于,溶剂必须克服脲类化合物分子间的强氢键作用才能溶剂化进而将其溶解。脲及其衍生物可作为助溶剂提高难溶于水药物的水溶性,此外,脲片段本身也可以改善分子的溶解度和渗透性。


然而,在某些情况下,脲类化合物的溶解性或渗透性较差,因此药代动力学性质较差。因此,可以综合利用各种策略来调整脲及其衍生物的溶解度或渗透性。




01

调节脲类化合物的氢键能力

通过在脲基N原子上引入给电子/吸电子基团来调节脲类化合物的氢键能力是一种重要的策略。研究表面,脲基N原子上脂肪基的性质会影响分子的自组装特性,从而调控药物分子在非极性溶剂中的溶解度。N,N'-二(2,6-二异丙基苯基)脲(DIPPU,4)是八种不对称二芳基脲类化合物中唯一溶于四氯化碳的二芳基脲类化合物,DIPPU不能形成超分子聚合物,当支链烷基体积不是很大时,相应的二烷基脲类化合物在溶液中可自组装成超分子聚合物,然而,由于芳环上具有大体积的烷基取代基,DIPPU能够稳定out-trans构象,因此,形成二聚体,可溶于四氯化碳。


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图:A.N,N'-二取代脲类化合物相互作用;B.DIPPU的相互作用模式


02

脲结构参与形成分子内氢键

设计以诱导脲结构参与形成分子内氢键是增加溶解性和渗透性的重要策略。在分子中脲基部分附近引入氢键受体可能会促使其在闭合构象(通过形成分子内氢键而产生瞬时环状结构)和开放构象(其中极性基团面向溶剂)之间达到平衡。形成分子内氢键的设计策略可能用于增加脲类化合物的渗透性,因为形成伪环状结构会减少暴露的氢键供体数量和降低pKa值。可通过诱导脲结构与单环结构模拟形成双环结构,5是一种激酶抑制剂结构母核,设计系列6化合物,可作为双环结构化合物5的生物电子等排体,倾向于形成共振稳定的分子内氢键结构,这类化合物表现出多种激酶抑制活性,共晶结构证明了分子内氢键的形成,进一步研究表明水溶液中大量存在分子内氢键。


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图:利用分子内氢键构建伪环结构



03

破坏脲类分子结构平面性

破坏脲类化合物分子平面性是提高其溶解度的另一个重要策略,主要是减少分子在溶液中的晶体堆积能。可通过在其中一个脲基N原子上引入取代基使得分子不对称并破坏其平面性。分子平面性的破坏也可以通过在芳基脲的N-芳基的邻位引入取代基来实现。



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图:脲基N烷基化破坏平面性


化合物8是一种β细胞中细胞因子介导的STAT1信号阻断剂,在化合物7中的脲基N原子上引入甲基获得化合物8,由于萘环2或8位的H与甲基的位阻效应,使得甲基的存在破坏了分子的平面构象。相比于7,化合物8的溶解度增加了110倍,且熔点降低了(171 vs 145℃)。



04

脲基与芳环的堆积相互作用

脲基的氢键能力受到广泛而深入的研究,但是其他相互作用也对脲类化合物的功能发挥重要作用。许多晶体结构表面,脲及其衍生物与蛋白质的结合存在类似π-堆积的优势相互作用。此外,脲基NH相对于芳环的垂直方向形成了NH-π相互作用。这些涉及脲结构部分的复杂亲水/疏水相互作用组合在未来可能在药物发分子设计中发挥重要作用。




05

脲类化合物代谢

尿素在包括人类在内的几种动物的肠道中主要通过首过效应水解。肠道菌群尿素酶是尿素分解的主要酶,这可以通过使用抗生素消除或减少,其次主要通过CYP450代谢。




脲结构的生物电子等排体

生物电子等排替换是经典的药物设计策略,脲结构片段作为药物化学中的优势骨架,也具有许多的生物电子等排体,包括胍基、硫脲、氰基胍、硝基胍、2,2-二氨基-1-硝基乙烯基、方酰胺、1,1-二酰胺环丙基等功能基团。



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图:脲结构片段的生物电子等排体


方酰胺、脲及硫脲形成氢键特性比较如下图。因此,在药物分子设计中,合理利用脲结构的生物电子等排体替换策略可能会获得意想不到的结果。


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图:方酰胺、脲及硫脲形成氢键特性比较


已上市的脲类小分子药物

脲结构片段已经成为药物结构中的优势片段,目前已经有许多包含脲结构片段的药物成功上市,在不同的疾病治疗领域发挥作用。


索拉非尼(Sorafenib)是一种具有二芳基脲结构的多激酶抑制剂,能够抑制c-RAF,B-RAF,c-KIT,FLT3,PDGFR-α/β,VEGFR-1/2/3等激酶活性,是新型多靶向口服抗肿瘤药物。2007年上市用于治疗肝细胞癌和晚期肾细胞癌,目前正处于急性髓性白血病(AML)治疗的临床试验。


多纳非尼(Donafenib)是将索拉非尼分子的吡啶酰甲胺基上的甲基的氢用氘替换获得的分子,其代谢性能得到很好的优化。2021年NMPA批准多纳非尼上市,用于肝细胞癌患者治疗,是全球第二个上市的氘代药物。


瑞戈非尼(Regorafenib)也是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可阻断涉及肿瘤生长和进程中的血管生成、肿瘤形成和肿瘤微环境等相关的多种激酶,作用靶点包括VEGFR1-3、TIE-2、RAF1、BRAF、BRAFV600E、KIT、RET、PDGFR以及FGFR等激酶。


磺酰脲类药物(Sulfonylureas,SU)是应用最早、品种最多、临床应用也最广泛的口服降糖药,SU类药物有第一代和第二代之分,近年研制的格列美脲则以其用药剂量小、具有一定的改善胰岛素抵抗作用、减少胰岛素用量而被称为第三代SU类药物。


波西普韦(Boceprevir)是一种口服有效的抗丙型肝炎病毒药,能可逆结合丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶,进而抑制其活性而发挥治疗作用。适用于治疗基因1型的慢性丙型肝炎,临床需与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。



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图:已上市的脲类小分子药物


塞利洛尔(Celiprolol)是一种β受体阻滞剂,能够拮抗β1受体活性,同时表现出部分β2受体激动活性,是一种具有抗高血压和抗心绞痛特性的选择性肾上腺素受体调节剂。塞利洛尔的代谢极低,只有极少剂量被排泄。


尼鲁米特(Nilutamide)是一种非甾体抗雄激素药物,能与雄激素受体结合而无雄激素作用,从而阻断雄激素与这些受体结合,起到抗雄激素作用。是一种有潜力用于转移性前列腺癌的非甾体抗雄激素药物。


齐留通(Zileuton)是一种苯并噻吩N-羟基脲结构的5-脂氧合酶(5-LOX)抑制剂,通过抑制白三烯的生物合成来缓解过敏和炎症状态。齐留通在5-LOX活性位点与铁离子配位进而抑制5-LOX活性,并且还表现出弱还原性。


卡莫氟(Carmofur)是一种嘧啶类似物,作为抗肿瘤药物,它是一种可口服的5-氟尿嘧啶亲脂性掩蔽衍生物,其氨基甲酰基部分在体内可裂解释放5-氟尿嘧啶。尽管会引起迟发性白质脑病,卡莫氟已被用于治疗结直肠癌。肝细胞癌治疗II期临床表现出明星的副作用和无生存优势而终止。


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图:已上市的脲类小分子药物


乐伐替尼(Lenvatinib)是一种多激酶抑制剂,能够靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα 以及RET和KIT原癌基因等激酶。临床用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌,与依维莫司联用治疗晚期肾细胞癌。此外,2018年FDA批准乐伐替尼用于不可切除的肝细胞癌患者一线治疗。


Telcagepant是默克公司推出的一种口服降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂,作为治疗和预防偏头痛的研究药物,是该类别中第一种可口服的药物。但由于副作用,其偏头痛治疗的II期临床终止。


Lisuride是一种麦角相关的多巴胺激动剂,用于治疗帕金森病(PD)。Lisuride还可结合血清素5-HT1A、5-HT2A/2C和组胺H1受体。


利托那韦(Ritonavir)是1996年上市的HIV蛋白酶抑制剂,EC50为0.025μM,血浆半衰期为1.2h,生物利用度为78%。由于噻唑部分对氧化代谢的稳定性更高,利托那韦显示出优异的药代动力学特征。利托那韦能通过噻唑氮与血红素铁不可逆结合而抑制CYP3A4活性,从而增加其他对CYP3A4敏感的抗HIV药物血浆浓度,提高其疗效。


卡利拉嗪(Cariprazine)是一种多巴胺D3/D2受体部分激动剂,2015年获得FDA批准作为非典型抗精神病药用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。通过修饰其脲基部分产生两种临床相关的代谢物:去甲基卡利拉嗪和双去甲基卡利拉嗪,后者显示出相对于卡利拉嗪延长的半衰期。


RG7112是一种含脲结构的MDM2小分子拮抗剂。MDM2可下调肿瘤抑制因子p53水平。目前,RG7112处于血液瘤治疗的I期临床试验,目的在于评估剂量和安全性,以及药代动力学、药效学和初步临床疗效。RG7112主要通过CYP3A4/5代谢,同时对CYP3A4/5和P-糖蛋白(9P-gp)也具有中等抑制活性。



除了许多已上市的小分子药物中包含脲结构片段外,目前也有许多的含脲类化合物处于临床前研究阶段,表现出各种不同而有意义的生物学活性。



总结

脲结构是药物化学中的优势骨架,在多种药物分子的设计中已经取得成功,目前仍然有许多分子处于临床前研究中,涉及的靶点及疾病包括了激酶抑制剂、mTOR抑制剂、sEH抑制剂、NAMPT抑制剂、蛋白酶抑制剂、表观遗传酶抑制剂等,相信在未来,脲结构片段将会促进更多的小分子药物上市,为不同的疾病治疗带来惊喜。


参考文献:
1. Arun K. Ghosh, MargheritaBrindisi. Urea Derivatives in Modern Drug Discovery and Medicinal Chemistry. J.Med. Chem. 2020, 63, 6, 2751–2788.
2. Ajit DhananjayJagtap, Nagendra Bharatrao Kondekar, et al. Ureas: Applications in Drug Design. Curr. Med. Chem. 2017, 24, 622-651.

标签: 药物设计

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