药物设计中另一个经常被忽视的计巧

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药物设计中另一个经常被忽视的计巧  第1张


我们上个月曾经讨论过非共价分子内的氮→硫相互作用(NSI)。同样重要的是分子内的非共价氧→硫相互作用(OSI)。使用恰当时,氧→硫相互作用可能对化合物的构象产生巨大的影响,从而影响它与靶点结合的亲和力、生化效力和细胞效力。
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导言


市场上数百种药物含有硫原子。

硫原子上的低能态C−S σ*轨道称为σ-空穴,因为它的正静电势可以和给电子原子(特别是氮和氧)发生相互作用。因此,缺电子硫原子可以模拟N–HS=NH!的氢键给电子体效应1

非共价分子内的氧→硫相互作用的一个特别有启发性的例子是血管内皮生长因子(VEGF)激酶抑制剂 和 。在酶法测定中,硫醚 与蒽酰胺 具有同等的药效。硫醚 被证明是分子内氢键蒽酰胺 之间有效的生物同构关系。硫原子是NH的有效模拟物。在 的小分子单晶X-射线结构中,硫和酰胺氧之间以2.8 Å紧密接触稳定了整体相对平面构象(酰胺部分和连接的吡啶环之间的扭转角为35°),模拟了 中的分子内氢键形成的伪环。


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早期的例子


正如前面提到的,2008年一个日本研究小组报告了他们观察到的非共价分子内的氧→硫相互作用。以III期临床试验中的VEGF抑制剂邻苯二甲嗪 为起点,他们以活性为指导,模仿邻苯二甲嗪的核心结构,设计、合成了蒽酰胺 和硫醚 和 在体外均表现出较强的活性,在体内也有药效。2

构象–活性关系表明,硫和酰胺羰基氧之间的非键合分子内相互作用对抑制VEGF非常重要。和 的伪双环通过分子内氢键与O–S非键相互作用彼此相似,因此与邻苯二甲嗪 相似。与乙醚类似物 相关的活性降低,而烷基衍生物 的失去活性,这都说明了硫原子的重要性。 


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更多示例


早在2010年,百时美施贵宝就研究了p38 MAP激酶抑制剂作为类风湿性关节炎等炎症性疾病的潜在治疗方法。噻唑基酰胺 和噻唑基嘧啶 都是有效的MAP激酶抑制剂。X-射线共晶结构表明,上的酰胺羰基氧和噻唑硫原子形成稳定的相互作用,有利于与p38a酶的结合。同时,X-射线共晶结构显示 的构象被氮→硫相互作用平面锁定,也有利于与p38a酶的结合。3


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检查点1激酶(Checkpoint 1 kinase,CHK1)抑制剂通过抑制一种诱导细胞周期停滞并允许DNA修复和细胞存活的酶,使肿瘤细胞对DNA损伤敏感。阿斯利康在酶分析中确定噻吩 是一种有效的CHK1抑制剂。酰胺的羰基和尿素的NH之间的分子内氢键将抑制剂的构象冻结在一个假定的六元环中。

此外,与CHK1的X-射线共晶结构揭示了脲上的氧原子和噻吩上的硫原子之间的短(2.8 Å)距离,显示了积极的相互作用。默克公司通过骨架跃迁设计,得到了噻吩-9,它与噻吩-具有同等的药效。与CHK1的X-射线共晶结构表明存在分子内的非共价氧→硫相互作用,类似于 8。氮杂吲哚 10 比 和 稍弱,因为10的构象仍然通过分子内氢键锁定。

分子内非共价的氧→硫相互作用的重要性在噻吩吡啶 11 中被充分体现出来,由于没有氧→硫相互作用,1比噻吩吡啶 的活性低了1500倍。4同理,由于没有氧→硫相互作用,糠基吡啶 12 也没有活性。5


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由于治疗慢性粒细胞白血病(CML)的有效药物有限。而由断点集群区域-阿贝尔森酪氨酸激酶(Bcr-Abl)激酶域突变引起的耐药性的存在仍然是一个挑战。一个韩国团队以诺可达唑为起点开始起动了Abl抑制剂项目。在野生型Abl酶试验中,苯并噻唑 14 的活性分别比相应的苯并咪唑 13 和苯并恶唑 15 高313倍和680倍。


对于T315I突变体Abl,苯并噻唑 14 的活性是苯并咪唑 13 和苯并恶唑 15 的56倍。苯并噻唑 14 具有分子内非共价氧→硫以结合形式相互作用,因此它比苯并恶唑 15 更有效。另一种对化合物 14 和 13 之间活性差异的解释是,14 的乙基脲基团可以参与形成更好的氢键。

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总结


有些药物设计的计巧既不流行也不广为人知,但如果运用得当,它们可以解决大问题。非共价分子内的氧→硫相互作用就是其中之一。

参考文献


1. Beno, B. R.; Yeung, K.-S.; Bartberger, M. D.; Pennington, L. D.; Meanwell, N. A. A Survey of the Role of Noncovalent Sulfur Interactions in Drug Design. J. Med. Chem. 2015, 58, 4383–4438. 

 2. Honda, T.; Tajima, H.; Kaneko, Y.; Ban, M.; Inaba, T.; Takeno, Y.; Okamoto, K.; Aono, H. Conformation−activity relationship on novel 4-pyridylmethylthio derivatives with antiangiogenic activity. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2939−2943.

3. Lin, S.; Wrobleski, S. T.; Hynes, J., Jr.; Pitt, S.; Zhang, R.; Fan, Y.; Doweyko, A. M.; Kish, K. F.; Sack, J. S.; Malley, M. F.; Kiefer, S. E.; Newitt, J. A.; McKinnon, M.; Trzaskos, J.; Barrish, J. C.; Dodd, J. H.; Schieven, G. L.; Leftheris, K. Utilization of a nitrogen−sulfur nonbonding interaction in the design of new 2-aminothiazol-5-yl-pyrimidines as p38α MAP kinase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5864−5868.

4. Zhao, L.; Zhang, Y.; Dai, C.; Guzi, T.; Wiswell, D.; Seghezzi, W.; Parry, D.; Fischmann, T.; Siddiqui, M. A. Design, synthesis and SAR of thienopyridines as potent CHK1 inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7216−7221.

5. Yang, B.; Vasbinder, M. M.; Hird, A. W.; Su, Q.; Wang, H.; Yu, Y.; Toader, D.; Lyne, P. D.; Read, J. A.; Breed, J.; et al. Adventures in Scaffold Morphing: Discovery of Fused Ring Heterocyclic Checkpoint Kinase 1 (CHK1) Inhibitors. J. Med. Chem. 2018, 61,1061−1073.

6. Hong, S.; Kim, J.; Yun, S.-M.; Lee, H.; Park, Y.; Hong, S.-S.; Hong, S. Discovery of new benzothiazole-based inhibitors of breakpoint cluster region-Abelson kinase including the T315I mutant. J. Med. Chem. 2013, 56, 3531−3545. 

标签: 药物发现

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评论列表

2022-04-10 15:42:55

药化是综合学科,多学习总结!