23步高汇聚式全合成norhalichondrin B

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1986年,日本科学家从海绵Halichondria okadai中分离出一种只含有C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物,并将其命名为软海绵素B(halichondrin B,1)。软海绵素家族化合物(1-5)具有极强的抗肿瘤活性和独特的作用机制(图1),引起了学术界和制药界的广泛关注。1992年,哈佛大学的Kishi课题组采用汇聚式合成策略,首次完成了去甲软海绵素B(norhalichondrin B,2)的全合成(47步(LLS),图2A)。随后,Phillips课题组通过37步(LLS)实现其全合成。2019年,Kishi课题组对其合成路线进行了改进,最终以37步(LLS)完成了去甲软海绵素B的第二代全合成(图2B)。

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图1. 软海绵素B(1)和去甲软海绵素B(2)的结构。图片来源:J. Am. Chem. Soc.




美国莱斯大学K. C. Nicolaou教授是举世公认的全合成大师,在复杂天然产物全合成领域中,“KCN出品,必属精品”。2021年,K. C. Nicolaou课题组利用组内发展的反向环醚合成方法,仅用25步(LLS)便完成了软海绵素B(1,图2D)的全合成(J. Am. Chem. Soc., 2021143, 9267-9276)。在此基础上,他们利用反向醚环合成方法和醋酸诱导的C16位差向异构化,实现了去甲软海绵素B(2)的高效汇聚式全合成(图2C),这也是迄今为止的最短全合成路线(23步(LLS))。相关成果于近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上。


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图2. 去甲软海绵素B的合成总结及Nicolaou的软海绵素B的合成策略。图片来源:J. Am. Chem. Soc.




如图3所示,去甲软海绵素B(2)的第一代逆合成分析如下:首先,通过图示的键断裂方式将分子分解为两个高级砌块,即片段6(环A)和更高级的多环片段7(环EFGHIJKLMN)。其次,片段7逆推至γ-内酯四环8(EFGH)和三环甲酯9(LMN),其中8可以通过Nicholas反应、自由基环化获得。具体而言,从1-己烯(10)和醛12出发,分别以55%和70%的产率得到溴醇11和炔醇13。接着,通过Nicholas醚化反应实现片段1113的偶联(总产率:63%),然后经自由基环化(产率:82%,3:2 dr)成功构建了目标I环化合物15,从而验证了从EFGH(8)和LMN(9)片段构建含I环的可行性(图4)。


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图3. Nicolaou的去甲软海绵素B的第一代合成策略。图片来源:J. Am. Chem. Soc.





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图4. I环的模型研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.




对于片段EFGH(8)而言,首要目标是构建环H结构单元(22)。如图5所示,端烯16和末端戊炔衍生物17经Nicholas醚化反应得到一对非对映异构体——醚18a(35%产率)和18b(42%产率),后者在Ti(Oi-Pr)4i-PrMgCl的作用下进行烯炔环化反应,以90%的总收率得到三种非对映异构体(19a、19b19c)混合物。该混合物经臭氧分解得到混合物20(87%产率),后者在甲醇、K2CO3条件下异构化为单一构型化合物20a(NOE分析证实其立体化学)。随后,酮20a发生Wittig烯化、脱硅基保护和Dess-Martin氧化,以78%的总收率得到醛21,后者与乙炔基溴化镁进行格氏反应得到所需的炔丙醇22


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图5. H环片段的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.




接下来,作者使用简单易得的炔丙醇22和碘双环内酯23进行Nicholas醚化反应,以66%的总产率和3:1的dr值得到非对映异构体混合物24a24b。为了确认C10处的立体化学构型,作者选择主要异构体(24a)并发生DIBAL还原、甲醚化、HI消除以及自由基环化反应,最终得到四环烯烃27,NOE分析显示其C10位的立体构型与理想产物相反。为了调整C10位的构型,作者将化合物27转化为二酮28,以便在碱性条件下诱导后者的差向异构化合成29(即片段EFGH(8)的前体),但是均以失败告终。


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图6. H环和EF环的偶联。图片来源:J. Am. Chem. Soc.




作者对去甲软海绵素B(2)的全合成进行了第二代逆合成分析。如图7所示,作者将去甲软海绵素B(2)拆分为两个片段30(ABCDEFG)和31(IJKLMN),其中前者可通过片段A(32a)和片段EFG(33)经HWE反应制备而成。具体而言,从羟基碘内酯23出发,经DIBAL-H还原、甲基化、上TES保护基、HI消除以及硼氢化氧化得到所需的伯醇35,NOE分析证实了35中C7立体中心的构型(图8)。随后,35经DMP氧化得到醛36,后者与PMB保护的酮膦酸酯37a发生HWE反应得到PMB保护的(E)-烯酮38a为主要产物。接着,38a在CuCN和TMSCl存在下与MeLi进行共轭加成,以81%的产率得到饱和酮39a,后者经选择性脱苄基和Dess-Martin氧化便可得到PMB保护的酮醛片段A(32a),但总产率却较低,分别为43%(30 mg规模)和32%(350 mg规模)。为此,作者将膦酸酯37a的PMB保护基替换成Ac(即37b)并重复上述反应过程,最终以65%的总产率(高达2.3 g规模)得到片段A'(32b)。


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图7. Nicolaou的去甲软海绵素B的第二代合成策略。图片来源:J. Am. Chem. Soc.





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图8. 片段A(32a)的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.




接下来,作者尝试合成ABCDEFG片段(C16-epi-30)。如图9所示,从先前合成的砌块2317出发,经7步转化得到三环酮中间体41,后者经立体选择性还原和酸性水解,以72%的总产率得到半缩醛(42)与其互变异构的羟基醛(43)混合物。接着,43与重氮膦酸酯44在SnCl2存在下发生Roskamp型反应,以73%的产率生成β-酮膦酸酯45及其异构体,后者分别与片段A(32a)和(32b)经HWE反应得到(E)-烯酮46a(55%产率)和乙酰中间体46b(53%产率),前者经脱保护、环化以39%的总产率得到产物47及其异构体C16-epi-47dr=1:3);而46b经类似转化,以63%的总产率得到产物47及其异构体C16-epi-47dr=1:2.5)。尽管产率显著提高,但非对映选择性有所降低。为此,作者探索了C16-epi-47在不同酸和溶剂下异构化为47的可能性,结果显示AcOH能够诱导C16-epi-47差向异构化为47,尽管会存在甲氧基缩醛裂解。最后,作者合成了大量的C16-epi-47并在伯羟基(TEMPO、BAIB)氧化后,以77%的产率得到ABCDEFG片段(C16-epi-30)。


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图9. ABCDEFG片段(C16-epi-30)的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.




为了确定底物C16-epi-3031之间NHK偶联反应的最佳条件,作者选择乙烯基碘片段31和三个更简单的醛片段(48a、48b48c)为底物对反应条件进行优化,结果显示NiCl2、CrCl2、Et3N和配体(-)-49的效果最好。如图10所示,将C16-epi-3031置于最优条件下进行反应,能以65%的产率和>10:1 dr值得到偶联产物51,后者经一锅法环醚化和甲酯水解,以67%的总产率得到多环羟基酸52。接着,经Shiina大环内酯化得到大环内酯53(产率:70%),后者经两步转化便可以68%的总产率实现天然产物去甲软海绵素B的全合成(23步(LLS))。


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图10. 去甲软海绵素B的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.




总结




K. C. Nicolaou教授课题组采用高度汇聚式合成策略,实现了软海绵素类天然产物Norhalichondrin B的全合成。具体而言,通过构建和偶联两个几乎同样复杂的片段(其中C16-epi-30具有八个环和31个碳原子,31具有六个环和31个碳原子),最终以23步(LLS)实现其全合成。毫无疑问,该合成策略为构建软海绵素家族中更简单、新颖的化合物提供了新思路。

J. Am. Chem. Soc., 2021143, 20970-20979, DOI: 10.1021/jacs.1c10539

标签: 全合成

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