药物–药物相互作用

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药物–药物相互作用(DDIs)可能会是致命的.....拜耳的西立伐他汀(1)是一种高效的,生物利用度高的HMG-CoA还原酶抑制剂。因致命的横纹肌溶解症于2001年退出市场。几乎所有与西立伐他汀(1)相关的横纹肌溶解病例均发生于与另一种降胆固醇药物吉非罗齐(2)的联合使用中。联合使用吉非罗齐(2)可使西立伐他汀(1)血药浓度增加五倍以上。这是因为吉非罗齐的葡萄糖苷酸3不可逆地抑制了西立伐他汀(1)被CYP2C8介导的代谢和被有机阴离子转运多肽(OATP)1B1介导的转运。西立伐他汀(1)是一个CYP2C8和OATP1B1底物。1

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DDIs是什么?
DDIs是指一种药物影响另一种药物的代谢、清除或安全性。包括药效学DDIs和药代动力学DDIs


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药代动力学DDIs发生在药物改变共同给药药物的吸收、转运、分配、代谢或排泄时。药代动力学DDIs的发生可导致药物浓度的升高或降低,显著影响患者用药的有效性和安全性。我们主要关注酶介导的DDIs。尽管对转运蛋白介导的DDIs了解较少,但也很重要。


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CYP450酶诱导的DDIs
最常见的DDI是指当一起服用的两种药物被相同的CYP450酶亚型代谢时所产生的毒性。例如,如果药物A和B都被CYP3A4代谢,当这个酶被代谢药物A所霸占,它就不再具有代谢药物B的能力。如果药物B没有被生物转化,那么毒性就会显现出来。
 
CYP450酶的配体可以分为三类:底物、诱导剂和抑制剂。


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2.1 CYP450底物
CYP450底物是CYP450酶代谢的配体。 
CYP3A4底物包括西咪替丁(4)、抗真菌酮康唑(5)、氟西汀(6)、HIV蛋白酶抑制剂[如茚地那韦(7)、大环内酯类抗生素(阿奇霉素除外)和西柚汁]。


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碰巧的是,CYP3A4底物47也是P-gp底物。
 
2.2 CYP450 诱导剂 
CYP450诱导剂通过增加酶的合成来增加CYP450酶的活性。
 
利福平、苯妥英钠(8)、苯巴比妥(9)和卡马西平(10)都是诱导剂。

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数十年来,CYP450诱导背后的机制一直是个谜。20世纪70年代,人们发现异种生物感应芳香烃受体(AHR)是CYP诱导的分子中介。20世纪90年代,发现孕烷X受体(PXR)和组成型雄烷受体(CAR)也是CYP诱导的分子介质。这些发现阐明了我们对CYP诱导机制的理解。2



2.3 CYP450 抑制剂 
CYP450抑制剂降低CYP酶的活性,可能会减慢底物的代谢,通常导致药效增加。CYP450抑制剂可分为可逆抑制剂和不可逆抑制剂。
 
可逆抑制剂是DDIs最常见的机制。抗真菌酮康唑(5)与CYP3A4的严重的药物相互作用可能导致100倍的药代动力学变化!另一类可逆抑制剂,包括氟西汀6、帕罗西汀11和奎尼丁12,与CYP2D6具有严重的药物相互作用。


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基于机制的失活导致时间依赖抑制(TDI)。异生素的生物代谢通过细胞色素P450s激活为一种高度活性的中间体,随后与CYP酶结合,导致准不可逆或不可逆的抑制,产生不良毒性。
 
例如,钙通道阻滞剂米贝拉地尔作为一种有效的CYP3A4不可逆抑制剂,其药代动力学发生了2~10倍的变化。由于该药物与CYP3A4相互作用,并可能导致一些致命的DDIs,因此该药物已从市场上撤出。大环内酯类抗生素克拉霉素和红霉素13也是CYP3A4的不可逆抑制剂,其生物利用度变化为2~6倍。
 
艾伯维的HIV蛋白酶抑制剂利托那韦14也是一种不可逆的CYP3A4抑制剂,药代动力学变化2~50倍。除此之外,西沙必利和阿司咪唑都具有广泛的代谢,主要由CYP3A4代谢。由于代谢相关的副作用,如QT间期延长,两种药物均被停用。最后,由于CYP450代谢形成的活性中间体,曲格列酮15具有肝毒性。


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在一个最显著的DDIs中,当与抗抑郁药氟伏沙明(17)合用时,镇静剂雷美替胺(16)的曲线下面积(AUC)增加了190倍(!)这种相互作用的显著程度源于雷美替胺(16)的两个性质:

(a) 雷美替胺(16)仅通过代谢消除;

(b)雷美替胺(16)主要由CYP1A2代谢,少量由CYP2C19和CYP3A4代谢。

氟伏沙明(17)是一种有效的CYP1A2抑制剂,还可以抑制CYP2C19和CYP3A4。因此,同时给药氟伏沙明(17)可消除雷美替胺(16)的所有消除途径,并显著增加雷美替胺(16)的生物利用度。3


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2.4 通过有意的DDIs提高口服生物利用度 
但并非所有的DDIs都是坏的。有时,DDIs可能被用来提高药物的生物利用度。例如,环孢素A(13)是一种口服生物利用度约为25%的免疫抑制剂。由于它是一种CYP3A4底物,也是一种廉价的酮康唑(5),使用环孢素–酮康唑组合提高了环孢素A(13)的生物利用度,并使发展中国家负担得起肾移植。
 
在HIV蛋白酶抑制剂领域,沙奎那韦和利托那韦(14)的生物利用度都很低,这就是为什么它们必须单独大剂量服用。由于它们都是CYP3A4底物,共同给药可以提高它们的口服生物利用度。事实上,利托那韦(14)也被用于另一种蛋白酶抑制剂疗法的药代动力学增强疗法,即利托那韦与洛匹那韦联合使用。
 
即使在今天,DDIs也为我们抗击新冠疫情作出了重大贡献。辉瑞的冠状病毒主要蛋白酶抑制剂PF-07321332因被CYP3A4代谢,药效较好,但生物利用度较低。辉瑞将利托那韦(14)作为药代动力学增强剂添加到paxlovid中,在感染的前五天内服用paxlovid,能够减少88%的住院率和死亡率。


吉利德对利托那韦(14)进行了SAR调查,结果发现考比司他(18)是一种有效的、选择性的CYP3A4抑制剂,无抗HIV蛋白酶活性。考比司他(18)现在被用于与其他艾滋病药物联合使用,以提高它们的生物利用度。

例如,它与HIV整合酶抑制剂艾维拉韦联合使用,可以在体内以较低的剂量获得较高浓度的艾维拉韦,理论上可以增强艾维拉韦的病毒抑制作用,同时也减少了它的副作用。5



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DDIs的转运蛋白
一般来说,如果一种药存在P-gp,那么也会发现CYP3A4。这大概是由于机体采取了一致的策略来消除异型生物质。P-gp泵出尽可能多的外源性药物,而CYP3A则清除剩余的药物。这被称为外排-代谢联盟
 
由于P-gp外排转运体将药物A(受害者)泵出细胞,如果药物B(肇事者)是P-gp抑制剂,那么药物A(受害者)的生物利用度将由于DDIs的结果而提高。乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)是另一种外排转运蛋白。
 
与外排转运体不同,吸收转运体包括有机阴离子转运多肽(OATPs)、有机阴离子转运体(OATs)和有机阳离子转运体(OCTs)。来自吸收转运体的DDIs降低了受害者药物的吸收。6


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避免抑制CYP450的策略


许多减少P-gp问题的策略可以用于最大限度地减少CYP450抑制。
 
降低药物的亲脂性和分子量可以改善药物的理化性质,使其更具成药性。然而,亲脂性和分子量对CYP的影响较小。相反,改变分子的形状更有可能改变CYP抑制亲和力。特别是,去除扁平的芳香区和引入手性或扭转的影响更大。7
 
根据Leah的说法,至少有七种方法可以避免CYP450的抑制:改变形状;降低亲脂性;改变形状与降低亲脂性相结合;改变金属结合能力;改变有关的类型;模糊变换;以及基于机制的CYP抑制的调节。7
 
4.1 改变形状 
胰岛素样生长因子-1受体(IGF-IR)是酪氨酸激酶受体家族的一员。BMS的苯并咪唑-吗啉19不仅是IGF-IR激酶的有效抑制剂,也是CYP3A4的有效抑制剂,IC50为0.5μM。

从这个类的抑制剂与截断IGF-IR蛋白质含有激酶结构域的共结晶显示的左上部分的分子19中的吗啉)是溶剂暴露面,因此提供了一个机会来优化药代动力学性质和减少CYP3A4抑制,对激酶效价影响不大。
 
用哌啶基吗啉取代它的吗啉基序,导致化合物20对CYP3A4的抑制降低。吗啉的双甲基化21使其吸收比20加倍,同时保持CYP抑制降低。然而,亚甲基吗啉22对CYP3A4有有效的抑制作用,但口服吸收率很低,可能是由于形状的变化。8
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4.2 降低亲脂性
糖原磷酸化酶(GP)抑制剂是治疗二型糖尿病的潜在药物。GSK的二氟环己基类似物23是一种有效的GPα抑制剂,但易受CYP2C9的影响。环化和通过安装环缩醛引入极性,得到二恶螺环癸烷24。尽管其药效损失了八倍,但CYP2C9的问题却得到了显著的改善。9

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4.3 改变形状与降低亲脂性相结合
降钙素基因相关肽(CGRP)是一种非常有效的血管扩张剂,与偏头痛的发病机制有关。BMS通过结合文献中已知CGRP拮抗剂的一些常见结构基序的特征制备了苯并噻吩25。虽然25被测试为一种有效的CGRP抑制剂,它也是一种有效的CYP3A4抑制剂。通过取代改变和引入极性得到的吲唑26,经测试不仅比苯并噻吩25更有效,而且显著降低了CYP3A4的问题。10

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4.4 改变金属结合能力
CYPs的活性位点包含一个由卟啉基血红素包围的铁离子,并通过脱质子半胱氨酸与蛋白质连接。含氮杂环如吡啶、噻唑、咪唑、三唑、异恶唑等可以与催化铁结合,我们可以对其进行调控,以减轻药物的CYP问题。
 
4-取代咪唑因其易受CYP2D6的影响而臭名昭著。先灵葆雅的组胺H3受体拮抗剂27是有效的,但有CYP2D6的毛病。SAR研究允许抑制CYP2D6和CYP3A4的活性,同时保持H3拮抗剂的活性,从而发现了与CYP2D6结合亲和力显著降低的嘧啶282911



4.5 改变电荷类型 
BMS在同样的条件下优化他们的IGF-IR抑制剂,哌嗪醇30不仅是IGF-IR激酶的有效抑制剂,也是CYP3A4的有效抑制剂,IC50为0.4μM。将醇与碱性吡咯烷取代基交换,显著降低了其对CYP3A4的易感性。遗憾的是,合成的吡咯烷基–哌嗪基类似物31没有生物利用度。8


4.6 模糊变换
肾素抑制剂作为高血压的治疗手段已经被研究了很长时间。与内酰胺32相比,氨基甲酸酯33显著降低了CYP3A4的问题。令人遗憾的是,氨基甲酸酯33也失去了药效。12

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4.7 基于机制的CYP抑制的调节
Neurocrine Biosciences探索A2A腺苷受体拮抗剂治疗帕金森病。相对非碱性的吗啉34在体外整体表现良好,在体内表现出良好的疗效。该化合物在hERG通道不活跃,在正常的实验条件下不是CYP3A4的有效抑制剂。

然而,34被发现具有CYP3A4的TDI,并进一步发现,当与有谷胱甘肽存在的HLM孵育时,会形成谷胱甘肽加合物,这意味着一种反应性物种的代谢产生。代谢物鉴定研究表明,大部分代谢发生在34的吗啉环上。用4-甲氧基哌啶取代吗啉,得到化合物35,无TDI活性。13


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总结


DDIs对所有药物发现和开发项目都很重要。我们应该努力设计DDI最小的分子。如果不成功,药代动力学增强剂可以作为最后的手段来增加口服生物利用度。


参考文献

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标签: 药物发现

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