药物–药物相互作用

chem 药物研发 2022-02-14 3.9W+ 0

药物–药物相互作用（DDIs）可能会是致命的.....拜耳的西立伐他汀（1）是一种高效的,生物利用度高的HMG-CoA还原酶抑制剂。因致命的横纹肌溶解症于2001年退出市场。几乎所有与西立伐他汀（1）相关的横纹肌溶解病例均发生于与另一种降胆固醇药物吉非罗齐（2）的联合使用中。联合使用吉非罗齐（2）可使西立伐他汀（1）血药浓度增加五倍以上。这是因为吉非罗齐的葡萄糖苷酸3不可逆地抑制了西立伐他汀（1）被CYP2C8介导的代谢和被有机阴离子转运多肽（OATP）1B1介导的转运。西立伐他汀（1）是一个CYP2C8和OATP1B1底物。¹

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DDIs是什么？

DDIs是指一种药物影响另一种药物的代谢、清除或安全性。包括药效学DDIs和药代动力学DDIs。

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药代动力学DDIs发生在药物改变共同给药药物的吸收、转运、分配、代谢或排泄时。药代动力学DDIs的发生可导致药物浓度的升高或降低，显著影响患者用药的有效性和安全性。我们主要关注酶介导的DDIs。尽管对转运蛋白介导的DDIs了解较少，但也很重要。

CYP450酶诱导的DDIs

最常见的DDI是指当一起服用的两种药物被相同的CYP450酶亚型代谢时所产生的毒性。例如，如果药物A和B都被CYP3A4代谢，当这个酶被代谢药物A所霸占，它就不再具有代谢药物B的能力。如果药物B没有被生物转化，那么毒性就会显现出来。

CYP450酶的配体可以分为三类：底物、诱导剂和抑制剂。

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2.1 CYP450底物

CYP450底物是CYP450酶代谢的配体。

CYP3A4底物包括西咪替丁（4）、抗真菌酮康唑（5）、氟西汀（6）、HIV蛋白酶抑制剂[如茚地那韦（7）、大环内酯类抗生素（阿奇霉素除外）和西柚汁]。

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碰巧的是，CYP3A4底物4–7也是P-gp底物。

2.2 CYP450 诱导剂

CYP450诱导剂通过增加酶的合成来增加CYP450酶的活性。

利福平、苯妥英钠（8）、苯巴比妥（9）和卡马西平（10）都是诱导剂。

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数十年来，CYP450诱导背后的机制一直是个谜。20世纪70年代，人们发现异种生物感应芳香烃受体（AHR）是CYP诱导的分子中介。20世纪90年代，发现孕烷X受体（PXR）和组成型雄烷受体（CAR）也是CYP诱导的分子介质。这些发现阐明了我们对CYP诱导机制的理解。²

2.3 CYP450 抑制剂

CYP450抑制剂降低CYP酶的活性，可能会减慢底物的代谢，通常导致药效增加。CYP450抑制剂可分为可逆抑制剂和不可逆抑制剂。

可逆抑制剂是DDIs最常见的机制。抗真菌酮康唑（5）与CYP3A4的严重的药物相互作用可能导致100倍的药代动力学变化！另一类可逆抑制剂，包括氟西汀（6）、帕罗西汀（11）和奎尼丁（12），与CYP2D6具有严重的药物相互作用。

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基于机制的失活导致时间依赖抑制（TDI）。异生素的生物代谢通过细胞色素P450s激活为一种高度活性的中间体，随后与CYP酶结合，导致准不可逆或不可逆的抑制，产生不良毒性。

例如，钙通道阻滞剂米贝拉地尔作为一种有效的CYP3A4不可逆抑制剂，其药代动力学发生了2~10倍的变化。由于该药物与CYP3A4相互作用，并可能导致一些致命的DDIs，因此该药物已从市场上撤出。大环内酯类抗生素克拉霉素和红霉素（13）也是CYP3A4的不可逆抑制剂，其生物利用度变化为2~6倍。

艾伯维的HIV蛋白酶抑制剂利托那韦（14）也是一种不可逆的CYP3A4抑制剂，药代动力学变化2~50倍。除此之外，西沙必利和阿司咪唑都具有广泛的代谢，主要由CYP3A4代谢。由于代谢相关的副作用，如QT间期延长，两种药物均被停用。最后，由于CYP450代谢形成的活性中间体，曲格列酮（15）具有肝毒性。

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在一个最显著的DDIs中，当与抗抑郁药氟伏沙明（17）合用时，镇静剂雷美替胺（16）的曲线下面积（AUC）增加了190倍（！）这种相互作用的显著程度源于雷美替胺(16）的两个性质：

（a）雷美替胺（16）仅通过代谢消除；

（b）雷美替胺（16）主要由CYP1A2代谢，少量由CYP2C19和CYP3A4代谢。

氟伏沙明（17）是一种有效的CYP1A2抑制剂，还可以抑制CYP2C19和CYP3A4。因此，同时给药氟伏沙明（17）可消除雷美替胺（16）的所有消除途径，并显著增加雷美替胺（16）的生物利用度。³

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2.4 通过有意的DDIs提高口服生物利用度

但并非所有的DDIs都是坏的。有时，DDIs可能被用来提高药物的生物利用度。例如，环孢素A（13）是一种口服生物利用度约为25%的免疫抑制剂。由于它是一种CYP3A4底物，也是一种廉价的酮康唑（5），使用环孢素–酮康唑组合提高了环孢素A（13）的生物利用度，并使发展中国家负担得起肾移植。

在HIV蛋白酶抑制剂领域，沙奎那韦和利托那韦（14）的生物利用度都很低，这就是为什么它们必须单独大剂量服用。由于它们都是CYP3A4底物，共同给药可以提高它们的口服生物利用度。事实上，利托那韦（14）也被用于另一种蛋白酶抑制剂疗法的药代动力学增强疗法，即利托那韦与洛匹那韦联合使用。

即使在今天，DDIs也为我们抗击新冠疫情作出了重大贡献。辉瑞的冠状病毒主要蛋白酶抑制剂PF-07321332因被CYP3A4代谢，药效较好，但生物利用度较低。辉瑞将利托那韦（14）作为药代动力学增强剂添加到paxlovid中，在感染的前五天内服用paxlovid，能够减少88%的住院率和死亡率。

吉利德对利托那韦（14）进行了SAR调查，结果发现考比司他（18）是一种有效的、选择性的CYP3A4抑制剂，无抗HIV蛋白酶活性。考比司他（18）现在被用于与其他艾滋病药物联合使用，以提高它们的生物利用度。

例如，它与HIV整合酶抑制剂艾维拉韦联合使用，可以在体内以较低的剂量获得较高浓度的艾维拉韦，理论上可以增强艾维拉韦的病毒抑制作用，同时也减少了它的副作用。⁵

DDIs的转运蛋白

一般来说，如果一种药存在P-gp，那么也会发现CYP3A4。这大概是由于机体采取了一致的策略来消除异型生物质。P-gp泵出尽可能多的外源性药物，而CYP3A则清除剩余的药物。这被称为外排-代谢联盟。

由于P-gp外排转运体将药物A（受害者）泵出细胞，如果药物B（肇事者）是P-gp抑制剂，那么药物A（受害者）的生物利用度将由于DDIs的结果而提高。乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）是另一种外排转运蛋白。

与外排转运体不同，吸收转运体包括有机阴离子转运多肽（OATPs）、有机阴离子转运体（OATs）和有机阳离子转运体（OCTs）。来自吸收转运体的DDIs降低了受害者药物的吸收。⁶

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避免抑制CYP450的策略

许多减少P-gp问题的策略可以用于最大限度地减少CYP450抑制。

降低药物的亲脂性和分子量可以改善药物的理化性质，使其更具成药性。然而，亲脂性和分子量对CYP的影响较小。相反，改变分子的形状更有可能改变CYP抑制亲和力。特别是，去除扁平的芳香区和引入手性或扭转的影响更大。⁷

根据Leah的说法，至少有七种方法可以避免CYP450的抑制：改变形状；降低亲脂性；改变形状与降低亲脂性相结合；改变金属结合能力；改变有关的类型；模糊变换；以及基于机制的CYP抑制的调节。⁷

4.1 改变形状

胰岛素样生长因子-1受体（IGF-IR）是酪氨酸激酶受体家族的一员。BMS的苯并咪唑-吗啉19不仅是IGF-IR激酶的有效抑制剂，也是CYP3A4的有效抑制剂，IC₅₀为0.5μM。

从这个类的抑制剂与截断IGF-IR蛋白质含有激酶结构域的共结晶显示的左上部分的分子（19中的吗啉）是溶剂暴露面，因此提供了一个机会来优化药代动力学性质和减少CYP3A4抑制，对激酶效价影响不大。

用哌啶基吗啉取代它的吗啉基序，导致化合物20对CYP3A4的抑制降低。吗啉的双甲基化21使其吸收比20加倍，同时保持CYP抑制降低。然而，亚甲基吗啉22对CYP3A4有有效的抑制作用，但口服吸收率很低，可能是由于形状的变化。⁸

4.2 降低亲脂性

糖原磷酸化酶（GP）抑制剂是治疗二型糖尿病的潜在药物。GSK的二氟环己基类似物23是一种有效的GPα抑制剂，但易受CYP2C9的影响。环化和通过安装环缩醛引入极性，得到二恶螺环癸烷24。尽管其药效损失了八倍，但CYP2C9的问题却得到了显著的改善。⁹

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4.3 改变形状与降低亲脂性相结合

降钙素基因相关肽（CGRP）是一种非常有效的血管扩张剂，与偏头痛的发病机制有关。BMS通过结合文献中已知CGRP拮抗剂的一些常见结构基序的特征制备了苯并噻吩25。虽然25被测试为一种有效的CGRP抑制剂，它也是一种有效的CYP3A4抑制剂。通过取代改变和引入极性得到的吲唑26，经测试不仅比苯并噻吩25更有效，而且显著降低了CYP3A4的问题。¹⁰

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4.4 改变金属结合能力

CYPs的活性位点包含一个由卟啉基血红素包围的铁离子，并通过脱质子半胱氨酸与蛋白质连接。含氮杂环如吡啶、噻唑、咪唑、三唑、异恶唑等可以与催化铁结合，我们可以对其进行调控，以减轻药物的CYP问题。

4-取代咪唑因其易受CYP2D6的影响而臭名昭著。先灵葆雅的组胺H3受体拮抗剂27是有效的，但有CYP2D6的毛病。SAR研究允许抑制CYP2D6和CYP3A4的活性，同时保持H3拮抗剂的活性，从而发现了与CYP2D6结合亲和力显著降低的嘧啶28和29。¹¹

4.5 改变电荷类型

BMS在同样的条件下优化他们的IGF-IR抑制剂，哌嗪醇30不仅是IGF-IR激酶的有效抑制剂，也是CYP3A4的有效抑制剂，IC₅₀为0.4μM。将醇与碱性吡咯烷取代基交换，显著降低了其对CYP3A4的易感性。遗憾的是，合成的吡咯烷基–哌嗪基类似物31没有生物利用度。⁸

4.6 模糊变换

肾素抑制剂作为高血压的治疗手段已经被研究了很长时间。与内酰胺32相比，氨基甲酸酯33显著降低了CYP3A4的问题。令人遗憾的是，氨基甲酸酯33也失去了药效。¹²

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4.7 基于机制的CYP抑制的调节

Neurocrine Biosciences探索A2A腺苷受体拮抗剂治疗帕金森病。相对非碱性的吗啉34在体外整体表现良好，在体内表现出良好的疗效。该化合物在hERG通道不活跃，在正常的实验条件下不是CYP3A4的有效抑制剂。

然而，34被发现具有CYP3A4的TDI，并进一步发现，当与有谷胱甘肽存在的HLM孵育时，会形成谷胱甘肽加合物，这意味着一种反应性物种的代谢产生。代谢物鉴定研究表明，大部分代谢发生在34的吗啉环上。用4-甲氧基哌啶取代吗啉，得到化合物35，无TDI活性。¹³

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总结

DDIs对所有药物发现和开发项目都很重要。我们应该努力设计DDI最小的分子。如果不成功，药代动力学增强剂可以作为最后的手段来增加口服生物利用度。

参考文献
1. (a) Yao, Yoshiaki; Toshimoto, Kota; Kim, Soo-Jin; Yoshikado, Takashi; Sugiyama, Yuichi. Quantitative analysis of complex drug-drug interactions between cerivastatin and metabolism/transport inhibitors using physiologically based pharmacokinetic modeling. Drug Metabolism & Disposition (2018), 46(7), 924-933. (b) Kaspera, R.; Naraharisetti, S. B.; Tamraz, B.; Sahele, T.; Cheesman, M. J.; Kwok, P.-Y.; Marciante, K.; Heckbert, S. R.; Psaty, B. M.; Totah, R. A. Cerivastatin in vitro metabolism by CYP2C8 variants found in patients experiencing rhabdomyolysis Pharmacogenet. Genomics 2010, 20, 619–629.

2. Sinz, Michael W. Avoiding PXR and CAR activation and CYP3A4 enzyme induction. In Topics in Medicinal Chemistry (2015), 9, 159-190.

3. Obach, R. S.; Ryder, T. F. Metabolism of ramelteon in human liver microsomes and correlation with the effect of fluvoxamine on ramelteon pharmacokinetics. Drug Metab. Dispos. (2010) 38:1381–1391.

4. Gerntholtz, T.; Pascoe, M. D.; Botha, J. F.; Halkett, J.; Kahn, D. The use of a cyclosporin–ketoconazole combination: making renal transplantation affordable in developing countries. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004, 60, 143–148.

5. King, J. R.; Wynn, H.; Brundage, R.; Acosta, E. P. Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitor therapy. Clin. Pharmacokinet. 2004, 43, 291–310.

6. MacLennan; Riddle, Ellen; Hao, Jia; Lai, Yurong. Chapter 10. Role of transporters in drug disposition and drug-drug interactions. In Liang, Xiaomin; Staiger, Kelly Edited by Ma, Shuguang; Chowdhury, Swapan K. Identification and Quantification of Drugs, Metabolites, Drug Metabolizing Enzymes, and Transporters (2nd Edition). (2020), 311-337.

7. Leach, Andrew G. Tactics to Avoid Inhibition of Cytochrome P450s. In Topics in Medicinal Chemistry (2015), 9, 107-158.

8. Zimmermann K, Wittman MD, Saulnier MG, Velaparthi U, Langley DR, Sang X et al (2008) Balancing oral exposure with Cyp3A4 inhibition in benzimidazole-based IGF-IR inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 18(14):4075–4080.

9. Sparks SM, Banker P, Bickett DM, Carter HL, Clancy DC, Dickerson SH et al (2009) Anthranilamide-based glycogen phosphorylase inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: 1. Identification of 1-amino-1-cycloalkyl carboxylic acid headgroups. Bioorg Med Chem Lett 19(3):976–980.

10. Degnan AP, Chaturvedula PV, Conway CM, Cook DA, Davis CD, Denton R et al (2008) Discovery of (R)-4-(8-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3(4H)-yl)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-oxo-1-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)propan-2-yl)piperidine-1-carboxamide (BMS-694153): a potent antagonist of the human calcitonin gene-related peptide receptor for migraine with rapid and efficient intranasal exposure. J Med Chem 51 (16):4858–4861.

11. Berlin M, Ting PC, Vaccaro WD, Aslanian R, McCormick KD, Lee JF et al (2006) Reduction of CYP450 inhibition in the 4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]piperidine series of histamine H3 receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett 16(4):989–994.

12. Holsworth DD, Cai C, Cheng X, Cody WL, Downing DM, Erasga N et al (2006) ketopiperazine-based renin inhibitors: optimization of the "C" ring. Bioorg Med Chem Lett 16(9):2500–2504.

13. Zhang X, Tellew JE, Luo Z, Moorjani M, Lin E, Lanier MC et al (2008) Lead optimization of 4-Acetylamino-2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-6-pyridylpyrimidines as A2A adenosine receptor antagonists for the treatment of Parkinson’s disease. J Med Chem 51(22):7099–7110.

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