氮杂环丁烷在合成和反应方面的最新进展

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氮杂环丁烷(图1)是四元含氮杂环化合物,其环张力(约25.4 kcal/mol)介于不太稳定的氮丙啶(27.7 kcal/mol)和反应活性差的吡咯烷(5.4 kcal/mol)之间。氮杂环丁烷特殊的环张力为其通过σ-N-C键断裂进行官能化提供了一种极具吸引力的途径。此外,独特的四元环结构和极性氮原子的存在,氮杂环丁烷已成为药物化学中的常见结构骨架,广泛存在于各种生物活性分子和天然产物中。因此,自1888年首次合成以来,氮杂环丁烷在有机合成领域引起了极大的关注。值得一提的是,氮杂环丁烷作为一种新型、亟待开发的有机合成骨架,以及作为具有化学选择性、环张力驱动σ‑N‑C键断裂的前体引起了研究者极大的兴趣。

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图1. 氮杂环丁烷和相关氮杂环环张力[kcal/mol]



氮杂环丁烷的合成

2014年,Blanc等人报道了一种通过α‑溴‑N‑磺酰基吡咯烷酮缩环反应合成N‑磺酰基氮杂环丁烷的新方法(图2)。该方法所用的缩环原料α‑溴‑N‑磺酰基吡咯烷酮可通过两步常规反应(原位烯醇醚的生成和NBS溴化)制备,醇和胺作为亲核试剂进攻酰胺键,经历开环和重新关环即可得α‑酰化氮杂环丁烷。由此可见,该方法为合成α‑酰化氮杂环丁烷提供了一种有效途径

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图2. 2-吡咯烷酮的环收缩合成α‑羰基氮杂环丁烷


2019年,Kürti及其同事报道了一种Ti(IV)介导、以甲肟和烷基格氏试剂为起始原料合成螺环NH‑氮杂环丁烷的新方法(图3)。该方法为合成螺环氮杂环丁烷提供了一种有效途径。

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图3. 肟醚通过Kulinkovich型偶联合成螺环NH‑氮杂环丁烷


2020年,Schindler实验室报道了一种光催化2‑异噁唑啉‑3‑羧酸酯与烯烃分子间[2 + 2]环加成反应合成氮杂环丁烷的新方法(图4)。该方法适用底物范围非常广泛,具有构建高度官能化氮杂环丁烷的潜力

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图4. 2‑异噁唑啉‑3‑羧酸酯通过aza‑Paterno‑Büchi反应合成氮杂环丁烷



氮杂环丁烷在合成中的应用


2015年,Sun小组报道了以硫醇为亲核试剂、BINOL型手性磷酸为催化剂对氮杂环丁烷的去对称化反应(图5)。虽然硫醇仅限于2‑巯基苯并噻唑衍生物,但该方法得到了ee值大于90%的去对称开环产物。该反应对氮杂环丁烷底物要求不高,结构骨架上可含有烷基、芳基、醚、胺或硫醚等多种取代基。此外,苯并噻唑可快速脱保护,通过烷氧基取代得到更多对合成有用的硫代酯。

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图5. 氮杂环丁烷与硫醇的催化对映选择性去对称化


2018年,Tayama课题组报道了硼烷促进N‑硼烷‑氮杂环丁烷‑2‑羧酸酯加合物的非对映选择性α‑烷基化(图6)。研究表明,包括LDA、LiTMP、LiHMDS或KHMDS在内的多种碱对该反应有促进作用,且烯丙基、肉桂基、甲基、乙基和酰基等为亲电试剂时目标产物的收率和非对映选择性较高。N‑氮杂环丁烷基硼烷复合物可通过氮杂环丁烷与BH3·SMe2反应形成单一非对映异构体,产率大于90%。

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图6. 氮杂环丁烷2‑羧酸酯的非对映选择性α‑烷基化


2019年Bull团队着重介绍了一种在酸性条件下,2,2‑二取代氮杂环丁烷环扩环成6,6‑二取代1,3‑氧氮杂己环‑2‑酮的方法(图7)。机理研究结果表明,该反应是通过N‑质子化活化氮杂环丁烷环,然后N‑C断裂产生碳正离子,最后被氨基甲酸酯氧捕获。在室温下,该反应速率非常快(约1小时),产率高达96%。

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图7. 氮杂环丁烷通过N‑C键断裂区域选择性扩环生成1,3‑氧氮杂己环‑2‑酮

参考文献


[1] Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 3274‑3286.



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