药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测

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近年来, 众多药物由于心脏突发死亡事件而被撤出市场 。在药物临床前研究阶段,24%的药物由于心血管毒副作用终止开发, 45%的药物由于引起心脏毒副作用而撤市。药物引起心脏毒性的主要原因为: 阻断心脏的快速延迟整流电流 (IKr), 造成心脏动作电位时程中 QT 间期延长, 进而诱发尖端扭转性室性心动过速 (TdP), 严重时可引起突然死亡。IKr 由 hERG 基因编码的 Kv11.1 钾离子通道传 导, 在整个动作电位时程中起到至关重要的作用, 各国的药物监管部门规定新化学实体必须按照国际协调会议 (ICH) 指南进行全面的 hERG 活性和 QT间期评价。尽早有效地预测、评价、优化, 避免药物对 hERG 钾通道的抑制活性, 有助于降低药物开发的成本, 提高药物开发的成功率。

       目前, 通过先导化合物结构优化解决药物的hERG 抑制问题, 仍是改善心脏毒性最为直接和有效的策略。降低 hERG 抑制作用的结构优化策略, 具体包括: 降低脂溶性、降低碱性、引入氢键受体或可生成负离子的基团以及构象限制等[1]。

      


  案例&应用


       ACD/Percepta是一款专业的成药性预测软件,可基于化合物的结构式预测物理化学性质、ADME性质以及毒性性质,其中包括了心脏毒性—hERG抑制性质的预测,可帮助研究人员在药物研发早期快速、准确地评估化合物的潜在心脏毒性风险,并且指导先导物的结构优化。目前ACD/Percepta发布了最新版本v2020.1.0,对hERG抑制性质预测模型进行了较大的优化,下面我们通过实际例子对该更新后的预测模块进行介绍。



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文献信息


药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第1张

        化合物 1 和 2 是 Shin 等[2]报道的一类三级胺类的 T-型钙通道阻滞剂, 是潜在的用于治疗心血管疾病的先导化合物, 但是hERG 抑制活性较强, 分别为 0.18 和 1.38 μmol·L−1,因此作者希望对其进行结构改造,获得hERG抑制活性较低的化合物。通过不同的设计策略,作者合成了六个化合物(3、4、5、6、7、8),如下图示。

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第2张

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第3张

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第4张

        然后,作者对这六个化合物分别进行了活性及hERG抑制性质的实验测定,发现化合物3和4的hERG抑制作用有所下降,但是活性也明显降低了;化合物5和6的hERG抑制作用明显降低,并且活性也基本保持原有水平;化合物7、8的结果比较失望,相比化合物2,其活性明显降低并且hERG抑制作用没得到明显降低,如下表。

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第5张



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ACD/Percepta软件应用


      基于以上文献的例子,我们通过Percepta软件对化合物进行hERG抑制性质预测,看看表现如何。在Percepta最新版本V2020.1.0中,在原有的GALAS model基础上,增加了PhysChem model,两个预测模型的算法和提供的结果信息会有所不同,不过都会给出一个产生hERG抑制作用(Ki < 10 μM)的可能性数值(Probability),该数值0-1之间,数值越大表示hERG抑制作用(Ki < 10 μM)的可能性越大。在GALAS model预测结果中,还会提供一个可靠系数(RI值),该系数0-1之间,数值越大表示预测结果越可信。



GALAS model的预测结果



药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第6张


药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第7张

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第8张

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第9张

       从以上的预测结果可以发现,化合物1和2存在较大的hERG抑制风险(probability分别是0.92、0.93),化合物3和4的风险相对降低一点(probability分别是0.80、0.78),化合物5和6的产生hERG抑制的可能性明显降低(probability分别是0.17、0.18),而化合物7和8的产生hERG抑制的可能与1、2相当。并且,这一系列化合物预测结果的可靠系数都较高(>0.5),因此结果比较可信,实际上也跟实验结果吻合。



Physchem model


       在Physchem model界面中,软件会给出与hERG抑制性质相关的理化参数预测结果,包括LogP、pKa(Acid/Base)、分子量(MW),用户可选择不同实验方法进行模拟,包括:

  • Conventional patch-clamp

  • Automated patch-clamp

  • Dofetilide replacement

  • Astemizole replacement

  • MK-400 replacement

  • Other/Not specified

      在本案例中,我们选择Automated patch-clamp方法进行模拟。另外,该预测界面还通过热图的方式对不同理化参数(logP、pKa)与hERG抑制风险之间的关系进行可视化,让用户更直观地了解化合物所处的风险位置,更利于指导结构优化。


以下是8个化合物的预测结果:

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第10张

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第11张

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第12张

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第13张

药物心脏毒性——hERG抑制性质的预测  第14张

      

       结果表明,化合物1、2、7、8都具有较高的hERG抑制(Ki < 10 μM)的风险,化合物3、4、5、6的风险相对较低,在热图中可以更直观的看出各个化合物所处的风险位置。另外,Physchem model允许用户输入logP、pKa等理化参数的实验数据,让软件重新进行模拟预测,得到更准确的hERG抑制性质预测结果。

       总之,Physchem model引入了影响hERG 抑制作用的主要理化参数经验规则(如降低脂溶性、降低碱性、引入氢键受体或可生成负离子的基团可降低hERG 抑制作用),使其定量化、可视化,对先导物的优化指导更有帮助!



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总结


        以上是通过Percepta软件的hERG抑制性质预测功能对文献报道的化合物进行了测试,结果表明,Percepta软件的两个hERG抑制性质预测模型(GALAS model和Physchem model)的预测结果与实验结果基本吻合,实际上在药物设计阶段,利用软件预测手段进行化合物毒性风险评估,可避免不必要的失败(如文献中的化合物7、8)。当然,我们还可以通过Percepta软件的Structrue Designer功能,从先导物出发,设计出更多的衍生物,探索更大的化学空间,发现成药性更好的候选化合物,再进行合成、测活、药代实验或者安全性试验,从而降低药物研发的失败率。


参考文献:

1.先导化合物结构优化策略 (五) —降低药物hERG 心脏毒性. Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (10): 1530 −1539.

2. Successful reduction of off-target hERG toxicity by structural modification of a T-type calcium channel blocker. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 24 (2014) 880–883.


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