化学经纬
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分子胶”的严格定义及其在新药开发中的应用

chem药物研发254650

近年来靶向蛋白质降解剂以十分迅猛的速度进入药物研发的主流。用于治疗多发性骨髓瘤等病症的沙利度胺及其衍生物展示了蛋白质降解剂的潜力,而基于度胺累药物研发的雌激素受体降解剂ARV-471 在针对于乳腺癌的早期临床实验中有持续的优越表现。目前的靶向蛋白降解剂主要分为两类:小分子“分子胶”(molecular glue)和双功能分子降解剂(PROTAC),两者都能介导E3泛素连接酶和靶蛋白结合并导致后者被降解。但前者的定义一直非常模糊,因而人们时常将它们混为一谈。实际上,两者的作用机制及热力学行为都有显著的区别,其中最为重要的区别是“分子胶”能够作用于没有小分子结合口袋的不可成药靶点(注:人体细胞中~80%蛋白没有小分子结合口袋)。准确地理解和利用这些区别将会为靶向药物的研发提供新思路,并有潜力对制药界产生革命性的影响。



美国华盛顿大学郑宁团队早在2007年就基于对植物生长素感知复合体的结构研究首次提出了“分子胶”概念。而本文的核心在于对“分子胶”进行严谨的定义以澄清与PROTAC间的区别(图1),并给“分子胶”药物创制提供理论指南。郑宁团队通过对双纳米抗体大麻二酚传感器,植物生长素感知复合体,及癌症药物来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)等多种经典“分子胶”系统的拓扑结构及热动力学特征的比较研究,凝练出了“分子胶”共有的两种关键特性。


分子胶”的严格定义及其在新药开发中的应用 第1张

图1. “分子胶“与PROTAC的区别。



其一,“分子胶”对靶蛋白没有亲和力。但是“分子胶”可以结合E3泛素连接酶并在其帮助下,与靶蛋白产生接触,从而介导并增强靶蛋白与E3泛素连接酶之间的相互作用。这一特性使得“分子胶”能够通过蛋白降解的方式下调那些没有小分子结合口袋的不可成药靶点。


分子胶”的严格定义及其在新药开发中的应用 第2张


图2. 典型的已知分子胶的热动力学特征。


值得注意的是,人体细胞中绝大多数蛋白没有小分子结合口袋,其中包括很多重要的癌症相关蛋白(例如c-Myc)以及与神经退行性疾病密切相关的无序蛋白Tau。因此,对“分子胶”的深入研究有可能在新药研发中闯出一条新路。尽管PROTAC也是通过蛋白降解而起作用,它的设计起始于一个结合靶蛋白化学基团。因此PROTAC无法作用于没有口袋的不可成药靶蛋白,其应用自然有别于“分子胶”。


其二,在没有“分子胶”的情况下,靶蛋白与E3泛素连接酶需要有非功能性但可以检测到的弱亲和力。通过填补它们作用界面处的空隙,“分子胶”进一步增大二者的结合界面并将其提升至有功能性的强相互作用(图2)。值得一提的是,靶蛋白与E3泛素连接酶存在固有的弱相互作用这一点极为令人惊讶。领域内长期误认为“分子胶”可以使两个完全没有亲和力的蛋白结合,从而模糊甚至误导了“分子胶”药物创制的路线。这项研究对如何针对一个明确的靶蛋白选择一个有潜力的E3泛素连接酶提供了宝贵的指南,而这也正是前瞻性研发“分子胶”小分子降解剂的关键的第一步。更具体地讲,如果要降解任何一个选定的具有高治疗价值的靶蛋白(例如KRAS),在启动“分子胶”的筛选或创制之前,应该先从人体超过600个E3泛素连接酶中选择对其有非功能性的弱亲和力的E3作为共靶点,以便提高成功的可能性。


此外,“分子胶”研发过程中Hit-to-Lead的优化过程十分关键。但”分子胶”介导的三元相互作用远远比抑制剂类药物和靶蛋白的二元相互作用复杂的多。之前,什么因素决定了“分子胶”的最大功效(Efficacy)和药效强度/效价(Potency)并不清楚。为了解决该问题,第一作者曹诗云博士开发了描述“分子胶”系统的数学模型,进一步推导出了“分子胶” Efficacy和Potency的决定公式,给“分子胶”优化成药过程提供了明确的指导。


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