看似安全的常用氨化试剂DPPH引发的的分解案例

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除了肼或其衍生物外,DPPH也是一种有用的亲电胺化试剂,能够通过直接 N-胺化构建N-N 键。但DPPH使用起来需要特别小心。近日吉利德公司就在美国化学会旗下OPRD杂志报道了一例因DPPH分解造成的爆炸事故。

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吉利德公司计划生产多批 DPPH用于药物中间体合成,为了降低风险,将合成规模控制在 40 公斤二苯基次膦酰氯 (DPPC) 投料量,平行生产三批。


在开发和放大过程前,吉利德公司做足了准备工作,一方面通过DSC和ARC进行了安全评估,另一方面也考察了文献中类似的热数据以及冲击和摩擦敏感性数据。最后确认了工艺参数为:在低于 -15 °C 的温度下进行反应和过滤,并在低于25°C真空下干燥产品。


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DSC显示出大量放热分解曲线

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然而,在实际过程中,危险还是发生了。第一批很成功,但第二批在手套箱内转移时发生了分解,现场伴随着一团白烟,滚滚而出。好在操作员穿了防护服 ,熔化的副产品虽然溅到了操作员上臂和小腿上,但没有受伤。

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分解后压力过滤器/干燥器上的手套箱开口。

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操作员穿戴的防护服。

事后,吉利德对事故进行了调查,包括热分解、爆燃的传播,溶剂THF的过氧化物测试,杂质等对DPPH的分解温度影响等等。

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DPPH 的热分解测试:在>100 °C时分解产生熔融物质和精细分散的粉末,与 DSC 数据一致。

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DPPH 燃烧传播测试测试:将 一小撮DPPH 洒在不锈钢板上,用1000°C的刮刀接触粉末,无焰分解从一段传播到另一端。

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DPPC与羟胺反应的产物和预期杂质

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含有不同水平 DPPA 的 DPPH 的 ARC 热谱图:(a) 含有 5.6% DPPA 的 DPPH 样品,在 56 °C 时开始自热;(b) 含有 3.5%在 65 °C 时开始自热;(c) 含有 0.8%在 75 °C 时开始自热。


吉利德通过一系列操作和测量也没有发现热源,排除了热引发。最后,吉利德分析造成DPPH分解最可能的原因是来自静电。使用 9 V 电池产生的火花进行测试,一层薄薄的 DPPH(约 1 毫米深)显示出热分解的迹象(熔融副产物的褐色斑点),但分解没有传播。然而,锥形的 DPPH 堆(高约 1 厘米)完全分解,分解的方式与事故更一致。认识到薄层可以更好地散热,该团队得出结论,DPPH 无焰分解需要更深的材料堆才能传播。

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高温引发DPPH分解似乎合理,但在低温下出现事故,应该还是第一次。最后作者也告诫在评估工艺和设备时一定要严格,做好个人防护。



参考文献:

Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 10, 2308


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