机械力促进下酰氯经选择性碳-氯键断裂的Suzuki-Miyaura偶联反应

chem 16560 0
机械力促进下酰氯经选择性碳-氯键断裂的Suzuki-Miyaura偶联反应  第1张

Suzuki-Miyaura反应因其优异的化学选择性、良好的官能团耐受性和钯催化的交叉偶联所固有的原子经济性等优势,在药物化学、有机合成化学和高分子化学等领域有着广泛的应用。但是该反应大多数情况下需要在溶剂中进行,据报道,仅在制药行业,溶剂就占到非水相废弃物的85%以上。机械化学合成(mechanochemical synthesis)作为一种新兴的合成手段,可将机械能精准转化为化学能,在无需使用溶剂的同时,可大大提高反应效率,现已在合成化学的各个领域引起了广泛关注。

最近,陕西科技大学张金研究团队与美国罗格斯大学Michal Szostak教授合作,利用机械化学合成的方法实现了以芳基酰氯作为酰基化试剂的Suzuki-Miyaura偶联反应。该反应完全在固态下进行,避免了有机溶剂的使用,反应时间短,官能团耐受性和选择性高。该方法还成功应用于抗微管蛋白剂naphthylphenstatin的合成。相关成果发表于Organic Letters(DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00519)。

机械力促进下酰氯经选择性碳-氯键断裂的Suzuki-Miyaura偶联反应  第2张

作者使用苯甲酰氯和苯基硼酸作为模型底物对反应条件进行了优化。确定了以Pd(OAc)2/PCy3HBF4作为反应的催化体系,K3PO4作为碱,经过10 min的反应时间后产率高达92%。随后,作者对该催化体系下的底物适用范围进行了讨论。首先,作者探索了苯甲酰氯1和不同取代基的芳基硼酸2的底物范围,各种不同的官能团均具有良好的耐受性,特别是有潜在医用价值的氟官能团,也以高产率得到了偶联产物。此外,作者使用外部热源在研磨时对研磨罐进行加热,产率得到了有效提高。

机械力促进下酰氯经选择性碳-氯键断裂的Suzuki-Miyaura偶联反应  第3张

机械力促进下酰氯经选择性碳-氯键断裂的Suzuki-Miyaura偶联反应  第4张

随后,作者研究了不同取代基的芳酰氯1和苯硼酸2的底物范围。不仅各种电中性、富电子和缺电子芳酰基氯化物都具有较好的耐受性,而且大位阻的邻位取代底物、非苯芳烃类底物(如萘环、杂环)以及具有强吸电子基团底物(如氰基和硝基等),均可以使反应顺利进行。

机械力促进下酰氯经选择性碳-氯键断裂的Suzuki-Miyaura偶联反应  第5张

作者还研究了温度对机械合成化学反应的影响,通过设置不同的温度梯度,发现了反应产率的提升与温度成正比。

机械力促进下酰氯经选择性碳-氯键断裂的Suzuki-Miyaura偶联反应  第6张

作者还通过不同官能团取代的芳酰氯与硼酸的交叉偶联合成了两种有效的抗微管蛋白剂,证明了这种固态偶联在药物合成研究中应用的可能性。鉴于二芳基酮在药物研究中的普遍存在,该方法为二芳基酮药物的合成提供了一种崭新的途径。

机械力促进下酰氯经选择性碳-氯键断裂的Suzuki-Miyaura偶联反应  第7张

综上所述,张金课题组开发了一种机械力促进下,通过芳基酰氯作为酰基化试剂的Suzuki-Miyaura偶联反应合成二芳基酮的方法。该方法具有广泛的底物适用性,反应过程避免了使用有害的溶剂,反应时间短,对C(O)-Cl 键断裂具有优秀的选择性。该方法还能与不同的官能团兼容,并已成功应用于微管蛋白抑制剂naphthylphenstatin的合成。作者还成功使用了升温研磨的方法,极大提高的反应的活性,拓展了反应的适用范围。

发布评论 0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~