PROTAC技术在药物发现领域可谓风靡一时。数十家小型生物技术公司已经建立 PROTAC 技术平台，几乎每一个大型制药公司都有利用 PROTAC技术的项目在进行。但 PROTAC 并不是唯一的蛋白质降解平台，还有 LYTAC 、O’ PROTAC 和 AUTAC 。
PROTACs（Proteolysis Targeting Chimera），是靶向嵌合体的蛋白水解技术。一个PROTAC 分子将靶蛋白（感兴趣的蛋白，protein of interest，POI ）和 E3 泛素连接酶在一起，这两种蛋白的接近触发了泛素分子从 E2 连接酶迁移到目标蛋白。一旦有足够数量的泛素分子附着在目标蛋白上，目标蛋白就会被蛋白酶体识别，蛋白酶体就会进入继而降解目标蛋白。
2001年，克雷格·克鲁斯教授（Craig Crews）和同事雷蒙德·德沙伊斯(Raymond Deshaies)共同开创了这一革命性的技术[1]。他们第一次使用的PROTEC分子的E3连接酶配体是一个10个氨基酸的短肽，因此它低效能(微摩尔级)、细胞渗透性差和代谢不稳定。在短短二十年的时间里，克鲁斯教授和其他科学家在这一领域取得了巨大的进步。Avinas公司是克鲁斯教授创建的，发现了两种口服生物利用度较好的PROTAC分子，已成功完成Ⅱ期临床试验。它们是ARV-471，一种雌激素受体(ER) PROTAC分子，用于治疗乳腺癌，和ARV-110，一种雄激素受体(AR) PROTAC分子，用于治疗前列腺癌。2021年7月，辉瑞公司(Pfizer)斥资24亿美元，与Arvinas共同开发ARV-471。PROTACs王国里有同质PROTACs（homo-PROTACs）、异二聚PROTACs（hetero-dimerizing PROTACs）和卤素PROTACs （halo-PROTACs）。同质PROTAC 分子，其连接子两端连接着相同的 E3 连接酶配体，因此只有同一个 E3 链接酶被降解[2]。异二聚PROTAC分子，其连接子两端连接着两个不同的 E3 连接酶配体，因此其中一个 E3 连酶被优先降解[3]。最后一个，卤素PROTAC分子，其连接子一端连接E3 连接酶配体，另一端连接卤素标签，如氯。卤素PROTACs 可以作为一种有用的遗传工具，因为它们化学敲低问题蛋白质[4]。
遗憾的是，PROTACs利用的泛素-蛋白酶体系统（ UPS ）只适用于细胞内可溶性蛋白质。如果我们想要降解细胞外蛋白质和膜相关蛋白（40 %的蛋白质编码基因产物），还需要其他类型的蛋白质降解器。受了PROTACs 的启发，世界各地的科学家们已经探索了简单 PROTAC以外蛋白质降解技术。PROTAC分子附着在单克隆抗体上，形成 mAb-PROTAC偶联物[5]。PROTAC分子附着在 RNA 分子上，形成 RNA-PROTAC 偶联物[6]。基于寡核苷酸的PROTACs形成 O ’PROTAC, 用来降解 DNA 结合蛋白[7]。斯坦福大学的 Carolyn Bertozzi 教授开创了溶酶体靶向嵌合体（ LYTACs ），它能够降解溶酶体内的致病蛋白[8,9]。她甚至成立了一家名为 LYCIA Therapeutics 的公司，来投资她发明的 LYTAC 。科学家的创造力是无限的。我相信未来会有越来越多的新型蛋白质降解平台出现。如前所述， AUTACs是自噬靶向嵌合体（Autophagy-Targeting Chimeras）。
自噬（Autophagy）是人体生化机制中的另一个主要的降解系统。1993年，两名日本科学家发现了自噬相关基因[10]。Auto-在希腊语中是“自我”的意思，-phagy 在生物学中表示“进食”或“消耗”。因此，自噬或巨自噬是在饥饿或某些疾病中发生的代谢过程，消耗人体自身的组织。如下图所示，我们可以想象一个致病蛋白含有一个吞噬泡。一旦吞噬泡成长为自噬体，就会被溶酶体识别，这导致两个分子的融合，继而产生自噬体与溶酶体的融合，致病蛋白的降解。
AUTAC 是一个双功能分子，其连接子一端与靶蛋白（ POI ）连接，另一端与自噬招募标签相连。2019 年，这个概念由一个日本研究团队[11]和一个中国研究团队[12]分别提出。Takahashi 和同事们在东北大学 (Tohoku University) 开发了 AUTACs 作为货物特异性降解器。他们使用了选择性自噬，尝试使用cGMP（半胱氨酸- S -鸟嘌呤）作为异双功能降解剂的降解单元。通过大量的努力来优化的降解标签（鸟嘌呤衍生物）的效率，核糖部分的cGMP被 9 -对氟苄基取代。AUTACs 使用这种新的标签（对氟苄基鸟嘌呤[FBnG]标签 ）不仅降低了某些胞浆蛋白的水平，而且通过选择性自噬（线粒体自噬）成功地清除了功能失调的线粒体[11]。
上述的适配器介导的机制的发现，刺激了蛋白降解器朝着两个不同的路径发展。一条路径是降解器替代自噬适配器的功能。Lu 和复旦大学的同事们开发了这样一种分子胶，命名为自噬体锚定化合物（ ATTEC ），它连接吞噬泡蛋白 LC3（一种关键的自噬体蛋白）和突变的亨廷顿蛋白（ mHTT ）[12]。
另一条路径与适配体介导的选择性自噬有关。Frontier Medicines 是一家小型生物技术公司，最近在南旧金山成立。它使用了一种带有弹头的共价粘合剂，靶向自噬适配器 p62，它是一种异质生物功能型降解器[13]。从本质上讲， PROTACs的E3 泛素连接酶配体被替换为 AUTACs 的自噬招募标签。在我心目中， AUTACs 和 Bertozzi 教授的 LYTACs 还是蛮像的。
总之， AUTACs 是PROTAC 的补充，扩充了我们用来降解致病蛋白的工具。然而，我们对自噬的货物选择性的理解仍然有限。尚且需要更多的研究，直到我们可以合理地设计基于自噬的蛋白质降解。1.Crews, C. M.; Deshaies, R. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 8554–8559. 2.Steinebach, C.; Lindner, S.; Udeshi, N. D.; Mani, D. C.; Kehm, H.; Köpff, S.; Carr, S. A.; Gütschow, M.; Krönke, J. ACS Chem. Biol. 2018, 13, 2771−2782.3.Girardini, M.; Maniaci, C.; Hughes, S. J.; Testa, A.; Ciulli, A. Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 2466−2479.4.Buckley, D. L.; Raina, K.; Darricarrere, N.; Hines, J.; Gustafson, J. L.; Smith, I. E.; Miah, A. H.; Harling, J. D.; Crews, C. M. ACS Chem. Biol. 2015, 22, 1831−1837. 5.Burgess, K. ChemMedChem 2020, 15, 1–4. 6.Ghidini, A.; Cléry, A.; Halloy, F.; Allain, F. H. T.; Hall, J. Angew. Chem Int. Ed. 2021, 60, 3163–3169. 7.Shao, J.; Yan, Y.; Ding, D.; Wang, D.; He, Y.; Pan, Y.; Yan, W.; Kharbanda, A.; Li, H.-y.; Huang, H. BioRxiv 2021, doi.org/10.1101/2021.03.08.434493.8.Banik, S. M.; Pedram, K.; Wisnovsky, S.; Ahn, G.; Riley, N. M.; Bertozzi, C. R. Nature 2020, 584, 291–297. 9.Pei, J.; Wang, G.; Feng, L.; Zhang, J.; Jiang, T.; Sun, Q.; Ouyang, L. J. Med. Chem. 2021, 64, 3493–3507.10.Tsukada, M.; Ohsumi, Y. FEBS Lett. 1993, 333, 169–174.11.Takahashi, D.; Moriyama, J.; Nakamura, T.; Miki, E.; Takahashi, E.; Sato, A.; Akaike, T.; Itto-Nakama, K.; Arimoto, H. Mol. Cell 2019, 76, 797–810.e10.12.Li, Z.; Wang, C.; Wang, Z.; Zhu, C.; Li, J.; Sha, T.; Ma, L.; Gao, C.; Yang, Y.; Sun, Y.; et al. Nature 2019, 575, 203–209.13.Key review: Takahashi, D.; Arimoto, H. Cell Chem. Biol. 2021, 28, 1061–1071.
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