那些年,可能坑过你的重排反应……

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纵观化学领域的研究,人们在分子结构解析时常常需要面临“黑箱操作”的问题。对于已知结构的反应物参与某种反应后得到的产物,我们尚且可以根据相应的反应机理大体推断出可能的产物结构,再借助不同分析手段进行佐证。但面对从自然界分离的未知天然产物,此时缺少对结构“先入为主”的印象,分子中存在哪些原子,每个原子之间的键连方式完全不知晓,加上天然产物分子中常常存在多个复杂的环系及手性中心,结构鉴定的难度急剧上升,出现错误的几率也大大增加。不过,切不要以为该问题只存在于复杂分子,分子结构简单同样可发生“误判”,有时这种错误的出现还不易察觉。


核磁共振(NMR)波谱分析是有机化学合成中确定分子结构的重要手段。通常情况下,1H、13C谱的化学位移反映了分子中不同H原子、C原子周围的化学环境,人们可根据以往大量实验总结的化学位移经验值初步判定其结构,如果分子中还存在19F、31P、15N、29Si等自旋量子数不为零的杂原子,相应的杂原子谱也可进一步为上述推断提供佐证。然而,有时某种反应发生前后核磁共振波谱数据并未出现明显的差异,人们可能会想当然地认为给定分子的结构同样未改变,由此引发错误。比如,我们今天要为大家介绍的反应——Dimroth重排


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Dimroth重排主要是指杂环化合物环内及环外的杂原子相继通过开环、环化交换位置,最终发生异构化的过程,相应杂原子修饰的取代基也随之迁移。早在1888年,德国马尔堡大学(Philipps-Universität Marburg)的B. Rathke教授在研究三嗪类化合物时便发现这种重排迹象,杂环上的其中一个N原子迁移至环外侧,携同其修饰的烷基,但受限于当时的分析手段,无法对其反应过程进行解释。直到1909年,德国慕尼黑大学(Ludwig-Maximilians-Universität München)的Otto Dimroth教授以1,2,3-三氮唑作为研究对象,同样观察到5-氨基-1-苯基-1,2,3-三氮唑可转化为5-苯氨基-1,2,3-三氮唑,并提出了合理的反应机制。


这种异构化过程开始得到大家的关注,不同研究团队也相继对其他类型的杂环化合物进行考察,发现除了以上提及的三嗪、1,2,3-三氮唑,1,2,4-三氮唑、嘧啶等多种氮杂环化合物甚至相应的稠合双环结构也可以进行类似的重排。1963年,澳大利亚国立大学(Australian National University)的D. J. Brown教授与J. S. Harper教授将其拓展为一类包含脒结构的杂环化合物环内与环外氮原子异构化的过程,由此提出“Dimroth重排”这一人名反应。


时至今日,人们将可参与Dimroth重排的化合物结构归纳为类:一种涉及稠合双环化合物的重排,此时又包含三种情况:(a)以左侧的环为参照系,环外的杂原子F*迁移至环内,相应位点的N原子转移至环外;(b)右侧五元杂环的N原子迁移至其他位点;(c)右侧五元杂环的G*原子化作左侧六元环的取代基,其余两个杂原子(E、F)与X*重新形成五元杂环,X*可以是N、O或S原子。另一种则仅涉及单杂环结构,环外的杂原子A与环内的杂原子B互换位置。


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两种类型的Dimroth重排过程(图片来源:参考资料[3])


当然,发生这种重排反应势必存在其他诱导因素。研究发现,额外加入酸、碱,加热或光照均可能引发Dimroth重排。下图例举了在不同诱导因素下杂环化合物发生异构化的过程,如1,2,4-三氮唑1在HCl的作用下可转化为1,2,3-噻二唑2,1,2,4-三氮唑并嘧啶酮3与碱NaOMe混合则可重排为4,1,2,3-三氮唑5在光照条件下也可异构化为6


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不同诱导因素下杂环化合物发生Dimroth重排(图片来源:参考资料[4][5][6])


我们以1,2,4-三氮唑并嘧啶为例展示Dimroth重排的反应机理,其间包括亲核试剂进攻嘧啶环、电环化开环并发生C-C单键旋转、重新环化等过程。反应如果在加热或光照的情况下进行则仅涉及后两步,如前文我们提及的1,2,3-三氮唑5转化为6


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1,2,4-三氮唑并嘧啶发生Dimroth重排的反应机理(图片来源:参考资料[1])


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光照引发Dimroth重排的反应机理(图片来源:参考资料[6])


人们通过大量的研究总结出一些影响Dimroth重排的规律:氮杂环化合物氮原子的数量越多,电子密度越低,更容易接受亲核进攻并发生后续重排,当然,其修饰吸电子取代基也可达到相同的效果;反应体系的pH可影响重排的速率;除此之外,反应物及产物热稳定性的差异也会影响重排是否发生。


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但令人头疼的是,一种氮杂环化合物是否会在给定的反应条件下发生Dimroth重排常常难以捉摸,加之有时反应前后核磁共振波谱数据十分相似,还需要借助其他表征手段进一步分析,由此成为困扰人们的难题。例如,以下两项工作中虽然都涉及三氮唑并嘧啶结构的构建,但即便加热至较高的温度,也没有明显的重排迹象。


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未发生Dimroth重排的反应示例(图片来源:参考资料[7][8])


不过,假使以往的研究中报道了类似的分子结构,大家便可以作为参考,对这种重排是否发生进行初步判定。我们搜寻了一些具有代表性的工作,其中涉及不同氮杂环结构的Dimroth重排,在此作简单的介绍。


2012年,意大利费拉拉大学(Università di Ferrara)的Delia Preti教授团队在研究腺苷A2A、A3受体拮抗剂的过程中需要合成一类吡唑[4,3-e]并[1,2,4]三氮唑并[1,5-c]嘧啶化合物。他们从吡咯并嘧啶二酮2出发,得到6a-d后在N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)的作用下环化为相应的1,2,4-三氮唑,并在加热条件下发生Dimroth重排,得到关键的吡唑[4,3-e]并[1,2,4]三氮唑并[1,5-c]嘧啶中间体7a-d,具体反应过程如下所示。


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嘧啶并三氮唑的Dimroth重排(图片来源:参考资料[9])


除了嘧啶并三氮唑,嘧啶并二氮唑也可发生类似的重排过程。2014年,比利时根特大学(Ghent University)的Serge Van Calenbergh教授团队计划合成一类腺苷A3受体拮抗剂,其中便包含嘧啶并二氮唑结构。腺苷7嘧啶1位的N原子对苄溴亲核取代得到中间体16,随后在弱碱性条件下加热可形成Dimroth重排的产物11a-c


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嘧啶并二氮唑的Dimroth重排(图片来源:参考资料[10])


西班牙拉蒙尤以大学(Universitat Ramon Llull)的José I. Borrell教授团队在合成吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮类化合物时同样需要借助Dimroth重排反应。理论上讲,吡啶酮7与胍8混合,以MeOH作为溶剂可直接缩合得到嘧啶并吡啶酮9,但产率较低,而如果以二氧六环作为溶剂,先形成中间体10,再于NaOMe/MeOH碱性条件下发生Dimroth重排可以明显提高目标产物的收率。该类化合物具有潜在的抗丙型肝炎病毒活性。


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嘧啶并吡啶酮的Dimroth重排(图片来源:参考资料[11])


2017年,英国阿斯利康公司(AstraZeneca)的William R. F. Goundry博士还开发了一种利用Dimroth重排合成氨基喹唑啉类化合物的公斤级工艺,并将其成功用于酪氨酸激酶抑制剂AZD8931的大规模合成。得到苯胺22与苯胺二聚体33后将两者混合,反应以苯甲醚作为溶剂,AcOH同时用作酸和共溶剂,能以良好的产率形成目标氨基喹唑啉产物,苯甲醚换作2-甲基四氢呋喃时后续分离更加方便。早期发展的方法构建关键的氨基喹唑啉结构时伴随着复杂的副产物,基于Dimroth重排策略的新工艺则可以有效规避这一问题。


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氨基喹唑啉的Dimroth重排(图片来源:参考资料[11])


除了以上提及的氮杂环化合物,吡啶并三氮唑也能发生这种重排,这种结构可用于设计低氧诱导因子(HIF)脯氨酸羟化酶(PHD)抑制剂,有望治疗肾性贫血。日本烟草公司(Japan Tobacco Inc.)的Yosuke Ogoshi博士与Hiroyuki Abe博士合作,在合成目标化合物JTZ-951(14)的过程中涉及中间体2324转化,该过程便是加热引发的Dimroth重排。


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吡啶并三氮唑的Dimroth重排(图片来源:参考资料[11])


Dimroth重排反应像一把双刃剑,借力而行可以在有机合成领域发挥神奇的功用,但本不希望重排发生却应验了墨菲定律,又会给人们带来困扰。大家在平日研究与工作中遇到以上氮杂环结构参与的反应时还需多加留意,仔细核查反应前后的分子结构,不可掉以轻心。


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