羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用

chem 22541 0

概要

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮是一类重要的含氧或含氮杂环化合物,近年来在药物化学和药物发现中越来越受到重视。以往的文献表明,羟基吡喃酮和羟基吡啶酮衍生物具有广泛的药理活性,如抗菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗氧化、抗惊厥和抗糖尿病等。

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用  第1张

图1. 羟基吡喃酮和羟基吡啶酮结构


生物活性



抗菌活性

2003年,Aytemir等人合成了一系列3‑羟基‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑甲酰胺衍生物1(图2),并使用微量肉汤稀释法测定其最低抑菌浓度(MIC)值。其中,1a对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和大肠杆菌的抑制活性最强(MIC: 8 ‑ 32 μg/mL)。此外,在该系列中,1a对克氏假丝酵母ATCC6258也表现出更好的抑制效果(MIC: 4 ‑ 8 μg/mL)。SAR分析表明这些化合物的毒性受香豆素环的影响。另外,环内酯还可以与细胞膜上的受体形成共价键。

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用  第2张

图2. 具有抗菌活性的羟基吡喃酮衍生物


2010年,Lamut等人报道了新型4,5,6,7‑四氢苯并[d]噻唑衍生物23(图3),并采用DNA旋转酶超螺旋测定法测试了其对大肠杆菌DNA促旋酶的体外抑制活性。结果发现,大多数化合物具有较强的大肠杆菌DNA促旋酶抑制活性。其中,化合物2a表现出比2b更好的活性(IC50: 0.18 vs 2.1 μM)。增加β‑Ala衍生物的连接链长度(3c:IC50 = 0.35 μM)可提高其对DNA促旋酶的抑制活性。此外,连接链被甲基(3aIC50 = 0.26 μM)或i‑Pr(3b:IC50 = 0.64 μM)基团替换也会增强其对DNA促旋酶的抑制活性 。

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用  第3张

图3. 具有抗菌活性的羟基吡喃酮和羟基吡啶酮衍生物




细胞毒性

Saghaie等人合成了一系列羟基吡啶酮衍生物4(图4)并通过MTT测定法评估了其对Hela癌细胞的细胞毒性作用。其中,化合物4a4b具有细胞毒性,IC50分别为30和45 μM。总之,在羟基吡啶酮的氮上引入具有强疏水性的官能团可以提高配体的细胞毒性。

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用  第4张

图4. 具有细胞毒性的羟基吡啶酮衍生物


Reddy等人合成了一系列Michael加合物5(图5)并对其抗癌活性进行了评估。针对四种不同的癌细胞系,测试结果发现所有化合物都表现出中等至良好的细胞毒性。其中,化合物5a对A549、DU145(人前列腺癌上皮细胞)、MCF-7和HeLa细胞表现出有效的抑制活性,IC50分别为18 μM、16 μM、18 μM和11 μM。此外,5b对HeLa、A549和DU145细胞表现出有效的抑制活性,IC50分别为9 μM、8 μM和13 μM。而5c对A549、HeLa和DU145细胞表现出有效的抑制活性,IC50分别为9 μM、10 μM和14 μM。

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用  第5张

图5. 具有细胞毒性的羟基吡喃酮衍生物




抗炎和镇痛活性

Erol等人合成了一系列羟基吡啶酮衍生物6(图6),并使用角叉菜胶后爪水肿试验评估了其抗炎活性,其中化合物6a活性最佳。2002年,Erol等人还合成了一系列1,2,5‑三取代的羟基吡啶酮衍生物7(图6),通过角叉菜胶后爪水肿试验测试其抗炎作用。所有化合物均有明显的水肿抑制作用。其中,化合物7c在该系列中表现出最有效的抗炎活性,且几乎没有致溃疡活性。

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用  第6张

图6. 具有抗炎和镇痛活性的羟基吡啶酮衍生物


Rho等人合成了一类新的羟基吡喃酮8(图7),并测试了脂多糖(LPS)激活的巨噬细胞对NO产生的抑制活性。部分硫醚衍生物对产生NO表现出较好的抑制活性。在该系列化合物中,8a表现出最有效的抑制活性(IC50 = 23.95 μM),逆转录‑PCR(RT‑PCR)分析表明,其可以通过抑制iNOS mRNA的表达减少NO的产生。SAR分析表明,硫键和卤代芳环对产生NO的抑制活性具有一定的影响(图6)。

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用  第7张

图7. 具有抗炎和镇痛活性的含硫醚的羟基吡喃酮衍生物




抗病毒活性

Miyagawa小组确定了氨基甲酰基吡啶酮双环(CAB)类似物9(图8)可作为Cap依赖型核酸内切酶(CEN)的有效抑制剂。生物化学和晶体学研究表明,CEN在活性位点含有两个Mn2+或Mg2+离子,CAB化合物可以通过与活性位点相邻的两个Mn2+离子结合来抑制流感核酸内切酶。在测试的化合物中,化合物9a‑b对所有测试的甲型和乙型流感病毒株显示出有效的活性,包括甲型流感(H1N1)病毒株。此外,9b在感染乙型流感病毒的小鼠模型中表现出显著的作用。

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用  第8张

图8. 具有抗病毒的氨基甲酰基吡啶酮衍生物


Sirous及其同事设计并合成了一系列羟基吡啶酮衍生物10(图9)。其中大多数对HIV‑1 IN(HIV‑1整合酶)表现出良好的抑制活性,IC50为0.37 ‑ 1.91 μM。特别是在细胞培养中,卤代衍生物10a10b在降低毒性和抑制HIV‑1 IN活性(IC50 = 0.37,0.7 μM)和HIV‑1活性(EC50 = 1.72,1.95 μM)方面表现出最有效的生物活性。SAR分析表明,金属结合基团(羟基吡喃酮)的存在以及与酰胺相连的疏水芳环对位取代基的性质对抗病毒和抑制IN有显著影响。此外,酰胺官能团和芳环之间的一个碳长度比两个碳长度更有利于实现最佳的HIV‑1 IN和HIV‑1复制抑制活性,并且在苯环中引入卤素取代基Cl和F具有更好的代谢稳定性

羟基吡喃酮和羟基吡啶酮骨架在药物研发中的应用  第9张

图9. 具有抗病毒的羟基吡喃酮衍生物


参考文献

[1]European Journal of Medicinal Chemistry. 2021, 221, 113546.



发布评论 0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~