药物发现│剂量数(Dose number, Do.):优化药物口服生物利用度的指标

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1. 简介:剂量数(Dose number, Do.)

自2000年代初以来,一些评论性文章强调了药物研发失败的原因,并讨论了讨论了现代药物研发管线中与开发小分子相关的挑战,包括将生物利用度和药代动力学结合起来并列出其中一些挑战。小分子的溶解性在一定程度上使其具有口服生物利用度,已有几篇综述文章介绍了不溶性小分子开发面临的挑战,以及从先导到临床的策略。最近对过去十年FDA 批准的小分子的审查强调,约35%的批准分子至少有一个“5 规则”(Ro5) 违规。一项单独的分析表明,约40%的已上市产品被生物制药分类系统 (BCS) 归类为难溶性产品。因此,溶解度仍然是药物化学家优化的重要参数一些制剂技术,例如无定形固体分散体和粒径减小,可以改善因缺乏溶解度而引起的口服生物利用度问题。2018年的一项审查强调,自2007年以来,已有19种基于无定形固体分散体的商业配方获得批准,反映了研发管线中存在溶解度方面的挑战。虽然这些有效的配方方法是可用的并且显然正在被利用,但由于可以使用成熟的可扩展配方方法,可以减少与商业制造过程相关的时间和成本,因此更易溶解的化合物往往更容易开发。

药物化学家面临优化许多参数(多参数优化或 MPO)的挑战,并尝试使用诸如Ro5、配体效率和结构-性质关系等概念来评估候选药物的质量。了解溶解度的重要性,制药公司在先导优化期间通过各种测量和计算机方法定期评估溶解度。在这些溶解度评估中缺少的是对人体口服吸收潜力的半定量或定量转化。评估分子生物药剂学特性的黄金标准是基于生理的药代动力学 (PBPK) 数学模型,可在内部或通过软件供应商获得。这些模型被开发组织大量使用,考虑了许多参数,例如溶解度、渗透性、药物颗粒大小、剂量、清除率和半衰期。多篇论文讨论了预测临床数据集的PBPK模型的成功验证。这些PBPK工具的应用是标准的,特别是当一种化合物被提名用于临床开发或什至为一小部分正在考虑进行临床开发的潜在候选药物时。这些数值方法需要一些专业知识才能应用,最好与收集的体内数据结合使用以进一步验证。这种输入水平会使 PBPK 模型过于劳动密集,无法在点击到潜在客户优化工作中常规应用。然而,鉴于需要至少半定量地预测口服吸收作为MPO的一部分,因此需要一个更简单的度量来广泛应用。为了解决这一挑战,本文重点介绍了1990年代开发的参数,但开发组织和监管机构仍经常使用该参数来预测口服吸收风险,即剂量数 (Do)。 Do 是一个简单的指标,可以快速应用于预测口服吸收风险,并且与临床剂量除以溶解度成正比。大多数机构都有能力测量候选药物的溶解度和估计剂量的能力,这使得Do在小分子发现项目中具有独特的优势,可以轻松应用。本文的目的是介绍Do方程的背景、用于计算Do的溶解度测量技术、Do在发现先导优化过程中的应用示例,以及该方法的替代方案和缺点。

以下是Do推导的简要背景。阿米顿等人描述了微观质量平衡方法或MiMBA,以实现对不溶性分子悬浮液的吸收预测。这些论文描述了理想行为系统的全微分方程及其解。药物吸收在图1中建模为化合物以颗粒大小、扩散系数和平衡溶解度决定的速率从颗粒(球体)溶解到肠道(表示为具有生物相关半径的管)中。该分子一旦溶解在肠道介质中,就会以由分子渗透性和肠道表面积控制的速率被吸收。这些相同的考虑因素和模型通常用于商业 PBPK软件。

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图1. 口服吸收中要考虑的化合物溶解和渗透过程(来源:J. Med. Chem.)。

该分析允许通过评估四个基本无单位参数来评估口服吸收程度(口服吸收剂量分数,Fa)。这些无量纲参数包括吸收数 (An)、剂量数 (Do)、溶解数 (Dn) 和初始饱和度 (Is)。 Is是给药时已经溶解的化合物的比例,不再讨论,An定义为径向吸收率除以轴向对流率,Do定义为剂量浓度除以溶解度,Dn为定义为肠道停留时间除以溶解时间。

化合物的剂量数、吸收数和溶出数在公式1-3表1)中计算如下:

表1. 微观质量平衡分析方程(来源:J. Med. Chem.

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当考虑人体时,Mo是给药剂量(mg),Vo是介质体积(mL,一般为 250 mL),Cs 是化合物在肠道介质中的溶解度(mg/mL),Peff 是化合物的有效渗透性(cm /min), R 是肠道半径 (cm,∼ 1.7 cm), Q 是肠道内的体积流量 (mL/min, 由肠道横截面的表面积和轴向流量得出), r 是所呈现药物颗粒的半径(cm,化合物的测量特性),ρ 是药物颗粒的密度(g/cm3,对于药物化合物,介于1.1和1.5之间),D 是扩散系数(cm2/s) , L 是小肠的长度 (cm, ∼600 cm)。分子的溶解度、溶解速率或渗透性可能会限制吸收,对于这 3 个口服吸收的主要限制情况,已经提出了对 Fa 计算的常见简化。 (22-24) 请注意,在溶解度受限的吸收情况下,Do 与 Fa 成反比:

渗透限制吸收:Fa 简化为 Fa = 1 – exp(-2An)
溶解度限制吸收(无溶解限制):Fa.近似为Fa。 = 2An/做
溶解限制吸收:Fa 估计为 Fa = 1 – exp(-Dn)

Rohrs对人类和临床前物种的Do、Dn 和 An 计算进行了更深入的回顾。MiMBA的一般结论是,对于低剂量数,可以预期有足够的口服吸收溶解度,而较大剂量数预计会出现溶解度受限的吸收。 Sugano在多篇论文中进一步发展了这些推导,并评估了这些预测与临床前和临床数据集。这些开创性的论文还推导出了非限制性案例场景中微分方程的解。这些解以 Do和Dn作为变量的固定An的Fa等值线图的形式呈现。作者将读者引向这些论文,因为对多个 An、Do 和 Dn 情景进行了分析,并给出了这些参数变化对 Fa 的计算影响的广泛视角。图2是 Fa 的等值线图示例,其中变量 Do、Dn 和 An = 3。将两个假设分子的 Do 和 Dn 添加到等值线图中以突出显示预期的 Fa。图中添加了两个假设分子以突出显示预期的 Fa,肠溶解度为 50 或 500 μg/mL,粒径为 20 μm,An 为 3 和 200 mg 人体剂量。

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图2. 使用显微质量平衡分析计算两种假设的发现化合物的吸收分数 (Fa) 等值线图,肠溶解度 = 50 或 500 μg/mL,粒径 = 20 μm,An。 = 3,剂量 = 200 mg(来源:J. Med. Chem.)。

通过利用表1中的方程式,计算出50和 500 μg/mL 化合物的Do分别为16 和 1.6,Dn分别为7.4 和74。这些参数的计算结果为 0.35 和 >0.9 Fa。分别用于 50 和 500 μg/mL 溶解度的化合物。通过检查图2中的这个特定等值线图,可以看出Do > 10 如何容易成为吸收限制,而与颗粒溶解速率无关(溶解度限制)。 Dn <1 表示溶解受限的吸收,因为基于溶解度和粒度,在 GI 运输过程中无法溶解所有药物颗粒。在图2 所示的两个示例中,在 Dn 为≫1的情况下,预计粒径的减小不会增加预期的Fa。Dn由溶解度和粒径决定;然而,在先导优化过程中没有考虑特定的粒度。在较低的Do下,易于开发的 5–25 μm 粒径通常适用于解决任何溶解速率 (Dn) 对吸收的影响。因此,为了药物发现分析的目的,一个大的 Do 清楚地突出了溶解度限制的吸收风险,使其成为一个简单而有意义的可开发性指标。根据 MiMBA,低渗透率 (An) 也会影响 Fa,在这些情况下,需要更有利的 Do 和 Dn 来保持高 Fa。与作者经验中的MiMBA模型一致,大多数常见的游离碱或中性小分子往往不会出现限制吸收的渗透性,并且当以溶液或其他溶解制剂的形式存在时,可以在临床前物种中实现高生物利用度。作为Caco-2渗透率测量的参考,高渗透性化合物 (30 × 10-6 cm/s) 转换为 8.4 的An,而 Caco-2值 10 × 10-6 cm/s 对应于 An = 3.8。检查原始Amidon论文的等高线图和 Rohr 的文章强调,在 5 到 10 之间的Do有望在最常见An范围内实现大于 0.5(50% 吸收)的 Fa和DN。原始Do文献没有直接讨论处理极低渗透性化合物(在整个胃肠道 pH 范围内离子化的化合物或bRo5分子,例如肽或降解体)。在这些情况下,可能需要进行体内研究并将其与MiMBA预测进行比较。本手稿稍后将讨论在考虑渗透性的同时评估口服吸收风险的替代方法。

来自第一性原理分析的DoFa之间的联系使得该概念作为一个简单的指标如此吸引人,适用于发现先导优化程序中生成的许多化合物。我们将在本文后面回到验证 Do 作为口服药物吸收预测因子的概念。对于弱碱分子,可以考虑将在胃介质(~pH 2)中的溶解作为溶解的来源,而不是肠道溶解。这将在后面讨论。

2. 药物发现中的剂量数(Do)和溶解度测量

鉴于概念的简单性,Do在小分子发现程序中的快速应用方面具有独特的优势。当程序用于先导识别和早期先导优化时,通常使用高通量或半高通量溶解度测量来有效地分析 Alsenz, Wang,以及Kerns和Di所描述的化合物。这些测量通常通过将少量溶解在二甲亚砜 (DMSO) 或其他强溶剂中的化合物添加到 pH 2 或 7 缓冲液或模拟肠液(禁食状态模拟肠液或 FaSSIF)中来进行。使用生物相关介质进行Do(即温度为 37 °C 时的 FaSSIF)与单独使用缓冲液的情况在文献中得到普遍认可,因为它更准确地反映了药物吸收发生的环境。在添加有机溶液和随后的搅拌过程中,化合物会根据溶解度在一定程度上沉淀,并将测量并报告这种表观溶解度。研究通常在 4 到 24 小时的范围内进行。这些测量存在问题,其中包括在实验期间在沉淀或沉淀到亚稳态结晶相时剩余的无定形药物量不受控制。由于实验的动力学、非平衡性质,这可能导致不准确的高表观溶解度测量。大多数高通量测定并非旨在测试被测化合物的物理状态,但可以在需要时进行 X 射线粉末衍射或偏振光显微镜分析。理想情况下,可以在肠道中进行接近预期剂量浓度的测量,但是,高通量测定通常受到浓度限制,因为储备溶液被稀释到培养基中,而不是固体材料被添加到培养基中。尽管存在这些明显的限制,但快速低成本高通量方法通常被认为能够对多个化学类别或单个系列中的溶解度进行排序,同时了解更高测量溶解度与从最终结晶相测量的溶解度的固有误差。在考虑较少候选物的后续先导优化工作中,应获得结晶材料,以便在模拟的胃液和肠液中进行更准确的溶解度测量。 Do 计算中使用的剂量可能会根据药物发现阶段而显着变化。估计值,例如 50 或 100 mg,可能会在早期发现中考虑并在先导优化中进行改进,通过体外/体内效力研究以及更多测量的临床前药代动力学参数可以更好地预测有效剂量。作为一个例子,要在 100 mg 剂量下保持 Do < 10 并将口服吸收风险降至最低,化学物质的溶解度必须为 ∼40 μg/mL,并且可以通过高通量或摇瓶/手动溶解度测量来分析化合物以对照这个目标值进行评估。更准确的剂量预测可用于候选选择过程,并允许完成精细的Do评估。

最后,存在许多用于预测拟议分子溶解度的计算机或基于规则的工具。对潜在药物分子的这一重要物理化学性质的计算预测使药物化学家能够在使用湿化学资源之前将精力集中在具有更高潜力的化学物质或目标上。无需实验输入(例如,pKa、log P/D)即可准确预测化合物电离和溶解在复杂介质中的影响的模型正在开发中,但预测准确性仍然是一个挑战。这些方法的广泛适用性尚未确定。充分利用这些计算方法潜力的实用方法是了解来自相同感兴趣化学物质的一系列化合物的预测、高通量和手动测量的热力学溶解度。发现团队可以针对给定的化学类别评估每种方法的准确性。如果计算机预测通常与手动测量的溶解度一致,则可以将预测整合到使用不同潜在临床剂量的剂量数的初步计算中。

3. 剂量数申请和验证

一段时间以来,制剂开发小组和监管机构一直使用Do来考虑口服剂型的整体生物制药风险。 Do是BCS的关键部分,该BCS成立于2000年,用于确定在速释片剂(药物产品)中配制的化合物的溶出速率和溶解度不应限制吸收的情况。在其中一些情况下,在扩大商业制剂规模以及在Do < 1时更改制造工艺和地点时,可以放弃临床生物等效性测试。最近,国际协调委员会 (ICH) 也发布了基于BCS用于生物豁免。在BCS系统中,有 I、II、III、IV类分子。 I类和 III 类分别代表整个剂量的化合物可以溶解在 250 mL 缓冲介质 (Do < 1) 中,分别代表整个胃肠道 pH 范围 (1.2–6.8) 和高或低渗透性。 II 类和 IV 类化合物存在这样的情况,即整个剂量在高渗透性和低渗透性的 GI pH 范围内不溶解。 BCS 指南的更多细节超出了本小视角的范围,但旨在强调 Do 在发展和监管环境中的影响,并有助于确立其作为预测吸收风险工具的有效性。如 BCS Do < 1 化合物中所述,授予生物豁免对药物开发有重大好处,但在预测 Fa 方面仍然是保守的。很少有上市的化合物是 BCS I 类或 III 类化合物,并且大多数仍能达到合理的口服生物利用度,正如基于 Amidon MiMBA 分析所预期的那样。

在化合物选择的背景下,考虑什么Do反映了合理吸收的限制是合理的。此限制可用作化合物朝着候选选择进展的目标。对 Amidon 和 Oh 出版物的检查表明,在大多数情况下,如果提供高渗透性或优化的粒径,在 Do < 10 的情况下可以预期适度的吸收分数 Fa (>0.5)。其他出版物也提出了类似的终点。在一项详细的研究中,Bayliss 及其同事回顾了溶解度、渗透性、剂量和亲脂性,展示了如何利用 Do-like 概念来选择用于开发的化合物。作者利用剂量 (mg)/溶解度(肠道介质)< 500 mL 的度量来获得合适的溶解度,这转化为Do < 2。 Sugano提出,Do 介于 4 到 40 之间代表一系列开发复杂性,包括简单的配方和更复杂的“突破性”配方。此外,40-200 之间的Do被描述为“潜在不可开发”。学术-工业联盟 (ORBITO) 最近发表的一篇论文生成了基于Do的决策树,用于首次人体配方开发。在该论文中,Boehringer Ingelheim 决策树建议,FaSSIF 中的 Do > 10 应启动药物粒度减小或通过制剂实现。在一篇类似的论文中,Janssen 的科学家提出了一个决策树,其中在FaSSIF和(喂食状态模拟肠液)FeSSIF > 5中的Do应该在喂食条件下启动增溶制剂技术或临床给药。本文还描述了改进的启用配方生物利用度对更高Do化合物与临床常规配方的影响。根据默克公司 (Merck & Co., Inc.) 的作者的经验,小于10的Do也呈现出有利的口服吸收方案,而更高的Do值以及其他临床前数据导致考虑临床制剂的增溶技术。在这些手稿中看到的变化可能反映了方法细节,例如使用的介质类型和测量温度。表2总结了这些参考文献和结果。

表 2. 有利于口服吸收的报告剂量数(来源:J. Med. Chem.

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这些出版物的普遍共识与保持体内饱和溶液的快速化合物溶解的物理模型一致,最大限度地减少整体吸收的任何障碍,直到Do远大于1。在实践中,工业经验总结与Oh 和 Amidon 提出的原始数学预测。

进一步支持大Do预测增加的口服吸收风险是对利用无定形固体分散体 (ASD)进行商业配方的分子的评估。ASDs通常通过药物和稳定聚合物的喷雾干燥或热熔挤出生产,以实现快速溶解和在胃肠道中相对于结晶药物形式的瞬时改善溶解度。表3突出显示了其中一些分子及其相关的水溶性(除非另有说明,否则为结晶药物)、剂量和剂量数以及渗透性。这些分子中的大多数存在 Do ≫ 10,这与ASD配方的使用一致。表3 中的大多数溶解度值来自溶解度低于 FaSSIF的水性缓冲液。根据作者的经验,FaSSIF/缓冲液溶解度比取决于分子,但通常约为3到5倍。一些化合物的溶解度取决于pH值,并且在表中计算了作为pH 值的函数的Do。关于弱碱的pH溶解度的讨论将在后面的迷你透视中的Do上下文中进行讨论。在该表中,高渗透性和低渗透性化合物都使用了ASD配方,因为这些化合物中的某些化合物扩展了bRo5标准(MW、HBDA)。

表3. 利用无定形固体分散体配方 a 的分子和相关的溶解度、剂量和剂量数 (Do) (来源:J. Med. Chem.

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4. 剂量数作为多参数优化和候选选择制定策略的一部分

小分子先导识别或优化活动依赖于设计-制造-测试周期。药物发现领域正在不断制定能够加速和支持这一进程的战略。据了解,候选药物的开发需要平衡物理特性、效力、吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性和安全性。同时优化目标中的许多因素的方法不是专注于单个参数,而是一种有效的策略。根据定义,Do是一种多参数评估,并提供了在整个药物化学活动中使用的机会。定量构效关系 (QSAR) 的实际应用示例在 Merck & Co., Inc. 的早期阶段,药物发现计划如图3图4所示。图3 中的第一幅图显示了高通量溶解度(FaSSIF) 用于基于细胞分析的5个不同系列的抗效力。该图绘制了两个单独的参数,溶解度和效力,没有相关性,几乎没有增加有价值的差异。图4 显示了使用实验 HTS FaSSIF 溶解度和 QSAR 预测人体剂量计算的 QSAR 剂量数的箱线图。QSAR初步预测的人体剂量由获得 PKPD目标所需的衍生暴露量(AUCu [曲线下未结合面积])和药物的药代动力学(Clint,u [内在未结合清除率])确定; fa(进入肠细胞的部分)和 fg(避免肠壁首过代谢的部分)。在本例中,Clint、u、fa 和 fg 的 QSAR 值采用专有的计算机模拟模型。虽然不是实验值,但在 QSAR Do 中捕获了相关的药代动力学参数,并且对不同化学型的评估表明,与该计划中的其他系列相比,系列45清楚地展示了更有希望的概况。这种方法提供了一种更有用的评估,以优先考虑化学物质以优化临床前候选者,而不是关注单个参数。

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图3. Merck & Co., Inc. 发现计划的不同化学系列的HTS溶解度 (FaSSIF, μM) 与细胞效价 (nM) 的关系图(来源:J. Med. Chem.)。

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图4. Merck & Co., Inc. 发现计划的每个系列的 QSAR Do 箱线图(来源:J. Med. Chem.)。

通过利用文中提出的概念,发现程序可以很容易地为候选选择标准应用 Do限制。当一系列低计划剂量分子不能达到合适的Do值时,开始评估盐的形成、共晶、粒径减小、脂质制剂、无定形固体分散体或前药并评估这些方法是否可以通过以下方法实现合理的生物利用度是一个重要信号溶解度增强。通过尽早这样做,药物化学家可以确认是否有通往临床的潜在配方路径,并准备开发所需的额外资源以启用该化合物。还需要根据目标产品概况 (TPP) 以患者为中心来考虑确定项目的适当Do。其中包括对增溶技术的需求及其与预期患者群体的适合度的估计。例如,与未启用的制剂片剂相比,使用无定形分散体通常需要更多的赋形剂和更大的片剂,这对于任何有吞咽问题的人群(例如儿科、老年患者)都可能存在问题。图5展示了将Do集成到发现计划中的代表性研究运营计划。在投资湿化学资源之前,基于计算机的溶解度预测和潜在剂量范围的定义将允许药物化学家在设计阶段评估一系列目标。虽然仍处于该计划的早期阶段,但当有几个命中可用时,例如,在高通量筛选 (HTS) 活动之后,此评估可能允许区分化学类别。此外,在这个早期阶段计算 Do 时预测剂量范围(即 5-500 mg)将使药物化学家能够评估不同的情况。随着项目的推进和获得更多数据,剂量数可以被细化并用作先导优化的决策参数。此时,将可以获得几种化合物的高通量 (HT) 或中等通量 (MT) 溶解度数据,这些数据与初步预测的人体剂量相结合,将能够计算出精确的剂量数。这个值对于每个化合物都是唯一的,因为这个 MPO 代表溶解度和初步预测人体剂量之间的比率,其中包括几个参数(效力和药代动力学因素),如图4所示。最后,在候选选择阶段使用高质量的数据应该允许团队比较潜在的候选人,并使用上述截止值更好地了解他们的可开发性风险。

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图 5. 包括剂量数作为化合物推进标准的一般研究操作计划(来源:J. Med. Chem.)。

最后,虽然Do是为人体吸收风险建模而开发的,但它也可用于评估高剂量毒理学研究的临床前吸收。在2015 年的一篇论文中,Wuelfing 和 Daublain评估了500多项跨大鼠、猴子和狗的临床前PK研究,使用临床前剂量数 (pDo = 溶解度 (mg/mL)/剂量 (pDo = 溶解度 (mg/mL)/剂量 (毫克/公斤))。

5. 限制和替代方法

Do设计简单,有助于以最少的输入数据评估口服吸收风险。在这里,将讨论可能导致 Do提供不完整的风险评估的假设和限制。 FaSSIF不能全面反映化合物在人体胃肠道中口服给药时会遇到的介质。与肠道环境相比,胃部条件的pH值显著降低,对于具有可电离基团的化合物,这会影响溶解度和溶解行为。与肠道条件相比,弱碱在胃条件下的溶解度明显更高,并且在从胃进入小肠时可能会出现过饱和。过饱和和体内沉淀会导致受试者间和受试者内吸收的高变异性,这很难使用像Do这样的简单参数来建模和预测。作为过饱和药物递送系统给药的药物,例如无定形固体分散体、盐、脂质/自乳化递送系统、低分子量聚乙二醇溶液和共晶体,也易于在体内沉淀,因为药物可能从过饱和状态重结晶并沉淀成热力学稳定的晶态。这种沉淀发生的倾向及其对口服吸收的后续影响可能难以预测,在这些情况下,使用动力学/过饱和和热力学平衡FaSSIF溶解度测量来计算Do可以告知风险。要做的修改。包括在模拟胃液 (SGF) 中的溶解度也可以纳入评估弱碱性药物。

如前所述,Do的另一个限制是计算中没有渗透率。因此,完全依赖Do。在评估低渗透性分子时,区分和优先考虑化合物可能会误导团队。通常,建议在临床前开发的早期使用使用Caco-2单层的高通量检测,因为它们在形态上与人类肠上皮细胞相似,并且可以表达有助于分子主动转运的多种转运蛋白。这些数据可以让发现科学家决定单独使用Do是否适合评估口服吸收风险。

食物对口服药物吸收有显著影响,在一般Do计算中却不考虑。对于被生物相关介质中存在的混合胶束高度溶解的亲脂性化合物(典型的人体制剂 FaSSIF 和 FeSSIF 的牛磺胆酸钠和卵磷脂),如果打算在进食状态下给药,FaSSIF 的溶解度可能会低估吸收相关的总溶解度。有趣的是,在高度溶解的分子的情况下,胆盐胶束浓度也被证明会降低可用于渗透的药物的游离部分,从而降低 Peff。胆盐胶束溶解胶束的这种负面影响很难用简单的体外输入来模拟。与Do的使用相比,这些因素的机械结合将需要更复杂的建模。

针对潜在候选药物的吸收度,通常会评估其粒径,但对于早期先导优化来说是劳动和材料密集型的。如果倾向于,可以通过考虑 Do 来估计配方开发是否需要粒度控制。和DN。一起使用 MiMBA 方法或各种商用软件,例如 Gastroplus (17) 和 Symcyp。 (18) 通过这些计算机方法,剂量、溶解度、溶解度和渗透性都被评估以预测 Tmax、Cmax 和 AUC 药代动力学参数以及 Fa。这些软件还使用户有机会评估弱碱溶胃的益处,并可以模拟弱碱或其他方法(如盐或 ASD)的沉淀速率的影响。这些方法代表了最严格的评估,但基于每个分析所需的高度详细信息,在发现早期不太适合 MPO。

Do并不是分类和预测口服吸收风险的唯一方法。可开发性分类系统 (DCS) 是作为生物药剂学分类系统 (BCS) 的修订版开发的,用于根据可能限制口服吸收的因素对化合物进行分类。使用与Do类似的输入。(FaSSIF 溶解度、渗透性、预测剂量),DCS使用预测的剂量/溶解度比对化合物进行分类,以确定口服吸收的关键限制。与 Do 相比的主要区别。包括在评估口服吸收风险时考虑渗透性,以及将化合物具体分类到确定其口服吸收主要障碍的区域。对于难溶性化合物,DCS 区分溶出速率受限和溶解度受限吸收,可为药物产品开发策略提供具体指导。此外,明确确定了渗透性限制吸收的潜力,这可以告知团队提高溶解度的典型启用策略可能没有成效。与经典的 Do 计算类似,在考虑弱碱时,由于在中性 pH 下的单一溶解度输入,DCS 受到限制。需要进行修改以考虑在胃条件下更高的溶解度以及弱碱性分子和过饱和药物递送系统(无定形分散体、盐/共晶体、制剂)可能发生的过饱和的可能性。

最后,衡量潜在候选药物吸收风险的更简单方法已经有几十年了。 Lipinski及其同事的开创性 Ro5 概念预测,当氢键供体超过5个、H键受体超过10个、分子量 >500 g/mol 时,口服吸收不良,并且基于回顾性分析计算的 log P > 5 1990 年至 1993 年间引入的新化学实体。同样,Lobell等人发表的Oral PhysChem评分。使用溶解度(计算机或高通量)、计算的 log P、分子量、拓扑极性表面积 (TPSA) 和可旋转键的数量来计算分数。将每个属性的分数相加,并计算总分。一般来说,分数 <5 与更好的口服吸收曲线相关。由于实验投入最少,Lipinski的Ro5和Oral Physchem 分数在发现的早期都很容易利用。然而,两者都缺乏预测的人体剂量。评估包含但不直接预测口服吸收,这降低了它们区分和优先考虑候选药物的价值。

6. 总结

Do是一种利用化合物溶解度和临床剂量来预测小分子口服吸收风险的定量指标。Do可以快速集成到药物化学工具箱中,并用于评估分子,而无需深入的PBPK或生物制药主题专业知识。Do可以使用发现中可用的各种类型的溶解度评估来计算,包括高通量、手动、基于规则的预测,或更复杂的计算机预测。药物产品开发组织通常使用Do来评估与临床阶段化合物相关的潜力和风险,这允许在发现和开发之间使用通用语言。这种多参数工具在设计、先导优化和候选药物选择中的有效实施应该使药物化学家能够轻松地预测临床制剂开发要求。该评估应允许团队启动早期配方评估以减轻这些风险或确定是否需要不同的分子来保证更高的成功概率。

参考文献

Dose Number as a Tool to Guide Lead Optimization for Orally Bioavailable Compounds in Drug Discovery

J. Med. Chem. 2022, 65, 3, 1685–1694

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