配体交换，更妙的镍催化C-C键偶联

在过去的几十年里，过渡金属催化的偶联反应已成为一种高效的C-C键构建方法，并广泛应用于天然产物及药物分子的合成，其中镍催化技术的发展促使两个亲电分子的交叉偶联成为可能，而且Ni催化的亲电交叉偶联（XEC）也是工业上构建C-C键的常用策略之一，特别是C(sp3)-C(sp2)键的构建。近年来，化学家开发出化学、光氧化还原以及电化学三种还原策略来实现XEC反应，但这些策略仅局限于烷基和芳基卤化物的交叉偶联，并具有底物特异性（图1A），例如芳基溴化物与伯（1°）或仲（2°）烷基溴化物的偶联效果较好（图1B，左下角，深蓝色），而3°烷基溴化物的XEC反应却很少见，并且其与富电子芳基溴化物的反应也存在一定的挑战性（图1B，浅红色和浅蓝色），更别提应用广泛的亲电试剂（如芳基氯化物或三氟甲磺酸酯）了。因此，迫切需要开发一种新策略来解决烷基-芳基XEC反应的局限性，从而能够兼容各种亲电试剂（图1B，红色）。

图1. C(sp2)-C(sp3) XEC反应的背景、局限和设计。图片来源：Science

从概念上来看，XEC反应中产物的形成主要依赖于低价金属络合物（如吡啶基配体-镍络合物）对亲电试剂的顺序活化，即芳基亲电体在Ni处通过2e-氧化加成被活化，而烷基亲电体则通过1e-过程形成烷基自由基（图1C）。然而，电化学、光氧化还原和化学研究表明还原条件下仅可获得NiI（吡啶基）中间体，因此难以实现芳基亲电体的活化。近日，美国俄亥俄州立大学的Christo S. Sevov教授课题组通过一系列精心设计的配体交换反应，将电化学活性络合物（经1e-过程与烷基溴化物选择性反应）和电化学非活性Ni0（膦）络合物（经2e-过程与芳基亲电试剂选择性反应）巧妙组合，成功地实现了电化学还原镍催化的交叉亲电偶联（eXEC）反应（图1D），包括先前不相容的亲电试剂（如叔烷基溴化物、芳基氯化物和芳基/烯基三氟磺酸酯）。该反应的关键之处在于具有挑战性的Ni0（膦）中间体的形成。该方法不仅条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，而且对天然产物和药物分子的后期修饰同样适用。相关成果发表在Science 上。

图2. XEC反应催化组合的筛选。图片来源：Science

首先，作者选择3°烷基溴化物的 XEC 反应对双催化剂方法的可行性进行了探索（图2）。即先加入高负载量的Ni(COD)2、有机膦配体以及4-丁基溴苯和叔丁基溴的混合物，选择性地形成NiII（芳基）中间体，随后在Ni(bpp)Br2的存在下进行电解便可获得产物。对膦配体的筛选发现，大多数膦配体参与的反应收率较低（<30%），而PHOX 和Quinap类配体参与的反应效果较好，特别是喹唑啉的异丙基类似物（iPrQ）能以61%的收率获得所需产物。随后，作者对eXEC反应条件进行了优化（图3），并得到了最佳条件：即在(bpp)MnCl2（10 mol%）和NiCl2•dme/iPrQ（10 mol%）的条件下进行反应时，能以75%的收率获得最终产物5，并且无异构化产物5-iso（entry1）。对照实验表明Ni、(bpp)MnCl2和膦配体都是至关重要的，缺一不可。此外，循环伏安法（CV）研究表明还原的(bpp)MnCl2不与烷基溴化物反应，同时Mn易被NiII原位取代形成络合物1。虽然Ni类似物1可在电还原时促进烷基溴形成烷基自由基，而体系中剩余的低浓度(bpp)MnCl2作为bpp配体来源可促进关键中间体的形成，该中间体介导烷基自由基的C-C键偶联，而不发生异构化。

图3. 条件筛选。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验（图4）：1）对照实验和CV研究表明，与其它XEC 电催化剂相比，(bpp)NiBr2可在温和电位下被还原生成仅对烷基溴化物有反应性的络合物（图4B，黑色迹线）。相比之下，芳基溴化物易被iPrQ 和 Ni0 前体的组合活化，但是这种低价膦配合物不能通过直接电还原得到（图4B，蓝色迹线），其CVs结果突出了该金属-配体组合在反应条件下的电化学惰性，而添加iPrQ则会对络合物1的电还原有不同的影响；2）光谱电化学分析实验表明，CV扫描期间获得p1-p4处的紫外-可见（UV-vis）光谱在370 nm处有吸收（图4C），并且p4的UV-vis光谱与Ni0(iPrQ)二膦（2）的UV光谱完全匹配；3）在iPrQ的存在下对络合物1进行了本体电解，并在反应过程中用31P 核磁共振（NMR）光谱进行分析（图4D），结果表明bpp连接的NiII比iPrQ连接的NiII更稳定（光谱iii）。然而，1和iPrQ发生1e-和2e-还原后获得的光谱显示游离iPrQ可转化为络合物 2（光谱iv和v），这说明在温和的电位下形成了Ni0（膦）配合物，并且在本体溶液可持续存在。最重要的是，向2中添加对氟溴苯和 3°烷基溴后，作者发现2对芳基溴具有独特的反应活性并且19F和31P NMR光谱表征显示产物为NiII（芳基）配合物3，而 3°烷基溴则未反应（图4A，右），进一步确定了Ni0中间体的可获得性和持久性是使芳基优先活化的关键特征；4）将NiII（芳基）配合物3、叔丁基溴和1置于电还原条件下进行反应时仅得到痕量的偶联产物（图4E），而向NiII（芳基）配合物3中添加1 equiv.的bpp配体后，形成的[(bpp)NiII(芳基)]Br配合物4则能以85%的收率获得相应的偶联产物。若向3中添加(bpp)MnCl2，膦配体会与bpp发生配体交换形成4，而Mn-bpp配合物可能作为bpp的储存库，以促进自由基捕获前的第二次配体交换反应。

图4. 机理研究。图片来源：Science

基于上述研究，作者提出了合理的反应机理（图4F）。首先，反应从(bpp)NiBr2（1）的电还原开始，随后发生快速配体交换并形成稳定的Ni0（膦）配合物（2），2与芳基亲电体进行快速2e-氧化加成形成NiII（芳基）配合物（3），接着3与Mn-bpp复合物发生第二次配体交换形成只有bpp连接的NiII芳基络合物（4），最后4捕获烷基自由基便可获得C-C键偶联产物，从而完成催化循环。总而言之，上述研究揭示了一系列复杂的配体交换反应，促进高活性Ni0（膦）络合物的电化学生成，最终实现3°烷基溴化物的XEC反应。此外，该方法解锁了XEC反应的两个区域，即电化学活性络合物与烷基亲电试剂发生的1e-反应（bpp络合物1和4；红色区域）和电化学非活性络合物优先与芳基亲电试剂发生的2e-反应 （膦络合物2和3；蓝色区域）。

最后，作者对先前反应不兼容的亲电试剂（如3°烷基溴、芳基氯化物和芳基/烯基三氟甲磺酸酯）的底物范围进行了考察。如图5所示，一系列富/缺电子基团取代的芳基溴化物均能与叔丁基溴反应，并以良好的收率获得单一的异构体（5-11）。此外，易异构化的复杂烷基亲电试剂（13-16）、含有张力环的烷基溴化物（17-23）、无保护基的吲哚（24）、吡啶基取代的乙酰胺（26）、烯基溴化物（27）以及取代的四氢吡喃（28）溴化物均能兼容该反应，并以良好的收率得到相应的偶联产物。随后，作者考察了芳基氯化物的XEC反应，结果显示3°烷基溴化物和芳基氯化物能以良好的收率获得相应的偶联产物（20、29-31），特别是其它烷基亲电试剂（如2°烷基溴化物）也可顺利地实现这一转化，并以中等至较好的收率得到相应产物（32-38）。值得一提的是，该反应对芳基（39-40）和烯基（41-51）三氟甲磺酸酯底物同样适用，包括齐帕特罗前体（41）、环酮（42-45、48-51）、无环酮（46）和醛（47）衍生的三氟甲磺酸酯。

图5. 底物拓展。图片来源：Science

总结

Christo S. Sevov教授课题组通过精心设计配体的动态交换机制来控制Ni的氧化还原状态，成功地实现了电化学还原镍催化的交叉亲电偶联（eXEC）反应，例如先前无法兼容的叔烷基溴、芳基氯化物和芳基/烯基三氟甲磺酸酯等。该策略不仅成功扩展了有机卤化物的 XEC 反应的化学空间，而且为未来药物研发等领域的发展提供了更多的合成工具。除XEC反应的进展之外，该策略的关键是获得高反应性Ni0中间体，并非是目前主导Ni-氧化还原催化的NiI中间体。

Science, 2022, 376, 410-416, DOI: 10.1126/science.abo0039