配体交换,更妙的镍催化C-C键偶联

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在过去的几十年里,过渡金属催化的偶联反应已成为一种高效的C-C键构建方法,并广泛应用于天然产物及药物分子的合成,其中镍催化技术的发展促使两个亲电分子的交叉偶联成为可能,而且Ni催化的亲电交叉偶联(XEC)也是工业上构建C-C键的常用策略之一,特别是C(sp3)-C(sp2)键的构建。近年来,化学家开发出化学、光氧化还原以及电化学三种还原策略来实现XEC反应,但这些策略仅局限于烷基和芳基卤化物的交叉偶联,并具有底物特异性(图1A),例如芳基溴化物与伯(1°)或仲(2°)烷基溴化物的偶联效果较好(图1B,左下角,深蓝色),而3°烷基溴化物的XEC反应却很少见,并且其与富电子芳基溴化物的反应也存在一定的挑战性(图1B,浅红色和浅蓝色),更别提应用广泛的亲电试剂(如芳基氯化物或三氟甲磺酸酯)了。因此,迫切需要开发一种新策略来解决烷基-芳基XEC反应的局限性,从而能够兼容各种亲电试剂(图1B,红色)。

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图1. C(sp2)-C(sp3) XEC反应的背景、局限和设计。图片来源:Science


从概念上来看,XEC反应中产物的形成主要依赖于低价金属络合物(如吡啶基配体-镍络合物)对亲电试剂的顺序活化,即芳基亲电体在Ni处通过2e-氧化加成被活化,而烷基亲电体则通过1e-过程形成烷基自由基(图1C)。然而,电化学、光氧化还原和化学研究表明还原条件下仅可获得NiI(吡啶基)中间体,因此难以实现芳基亲电体的活化。近日,美国俄亥俄州立大学Christo S. Sevov教授课题组通过一系列精心设计的配体交换反应,将电化学活性络合物(经1e-过程与烷基溴化物选择性反应)和电化学非活性Ni0(膦)络合物(经2e-过程与芳基亲电试剂选择性反应)巧妙组合,成功地实现了电化学还原镍催化的交叉亲电偶联(eXEC)反应(图1D),包括先前不相容的亲电试剂(如叔烷基溴化物、芳基氯化物和芳基/烯基三氟磺酸酯)。该反应的关键之处在于具有挑战性的Ni0(膦)中间体的形成。该方法不仅条件温和、底物范围广、官能团耐受性好,而且对天然产物和药物分子的后期修饰同样适用。相关成果发表在Science 上。

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图2. XEC反应催化组合的筛选。图片来源:Science


首先,作者选择3°烷基溴化物的 XEC 反应对双催化剂方法的可行性进行了探索(图2)。即先加入高负载量的Ni(COD)2、有机膦配体以及4-丁基溴苯和叔丁基溴的混合物,选择性地形成NiII(芳基)中间体,随后在Ni(bpp)Br2的存在下进行电解便可获得产物。对膦配体的筛选发现,大多数膦配体参与的反应收率较低(<30%),而PHOX 和Quinap类配体参与的反应效果较好,特别是喹唑啉的异丙基类似物(iPrQ)能以61%的收率获得所需产物。随后,作者对eXEC反应条件进行了优化(图3),并得到了最佳条件:即在(bpp)MnCl2(10 mol%)和NiCl2•dme/iPrQ(10 mol%)的条件下进行反应时,能以75%的收率获得最终产物5,并且无异构化产物5-iso(entry1)。对照实验表明Ni、(bpp)MnCl2和膦配体都是至关重要的,缺一不可。此外,循环伏安法(CV)研究表明还原的(bpp)MnCl2不与烷基溴化物反应,同时Mn易被NiII原位取代形成络合物1。虽然Ni类似物1可在电还原时促进烷基溴形成烷基自由基,而体系中剩余的低浓度(bpp)MnCl2作为bpp配体来源可促进关键中间体的形成,该中间体介导烷基自由基的C-C键偶联,而不发生异构化。

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图3. 条件筛选。图片来源:Science


为了进一步探究反应机理,作者进行了一系列实验(图4):1)对照实验和CV研究表明,与其它XEC 电催化剂相比,(bpp)NiBr2可在温和电位下被还原生成仅对烷基溴化物有反应性的络合物(图4B,黑色迹线)。相比之下,芳基溴化物易被iPrQ 和 Ni0 前体的组合活化,但是这种低价膦配合物不能通过直接电还原得到(图4B,蓝色迹线),其CVs结果突出了该金属-配体组合在反应条件下的电化学惰性,而添加iPrQ则会对络合物1的电还原有不同的影响;2)光谱电化学分析实验表明,CV扫描期间获得p1-p4处的紫外-可见(UV-vis)光谱在370 nm处有吸收(图4C),并且p4的UV-vis光谱与Ni0(iPrQ)二膦(2)的UV光谱完全匹配;3)在iPrQ的存在下对络合物1进行了本体电解,并在反应过程中用31P 核磁共振(NMR)光谱进行分析(图4D),结果表明bpp连接的NiIIiPrQ连接的NiII更稳定(光谱iii)。然而,1iPrQ发生1e-和2e-还原后获得的光谱显示游离iPrQ可转化为络合物 2(光谱iv和v),这说明在温和的电位下形成了Ni0(膦)配合物,并且在本体溶液可持续存在。最重要的是,向2中添加对氟溴苯和 3°烷基溴后,作者发现2对芳基溴具有独特的反应活性并且19F31P NMR光谱表征显示产物为NiII(芳基)配合物3,而 3°烷基溴则未反应(图4A,右),进一步确定了Ni0中间体的可获得性和持久性是使芳基优先活化的关键特征;4)将NiII(芳基)配合物3、叔丁基溴和1置于电还原条件下进行反应时仅得到痕量的偶联产物(图4E),而向NiII(芳基)配合物3中添加1 equiv.的bpp配体后,形成的[(bpp)NiII(芳基)]Br配合物4则能以85%的收率获得相应的偶联产物。若向3中添加(bpp)MnCl2,膦配体会与bpp发生配体交换形成4,而Mn-bpp配合物可能作为bpp的储存库,以促进自由基捕获前的第二次配体交换反应。

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图4. 机理研究。图片来源:Science


基于上述研究,作者提出了合理的反应机理(图4F)。首先,反应从(bpp)NiBr21)的电还原开始,随后发生快速配体交换并形成稳定的Ni0(膦)配合物(2),2与芳基亲电体进行快速2e-氧化加成形成NiII(芳基)配合物(3),接着3与Mn-bpp复合物发生第二次配体交换形成只有bpp连接的NiII芳基络合物(4),最后4捕获烷基自由基便可获得C-C键偶联产物,从而完成催化循环。总而言之,上述研究揭示了一系列复杂的配体交换反应,促进高活性Ni0(膦)络合物的电化学生成,最终实现3°烷基溴化物的XEC反应。此外,该方法解锁了XEC反应的两个区域,即电化学活性络合物与烷基亲电试剂发生的1e-反应(bpp络合物14;红色区域)和电化学非活性络合物优先与芳基亲电试剂发生的2e-反应 (膦络合物23;蓝色区域)。


最后,作者对先前反应不兼容的亲电试剂(如3°烷基溴、芳基氯化物和芳基/烯基三氟甲磺酸酯)的底物范围进行了考察。如图5所示,一系列富/缺电子基团取代的芳基溴化物均能与叔丁基溴反应,并以良好的收率获得单一的异构体(5-11)。此外,易异构化的复杂烷基亲电试剂(13-16)、含有张力环的烷基溴化物(17-23)、无保护基的吲哚(24)、吡啶基取代的乙酰胺(26)、烯基溴化物(27)以及取代的四氢吡喃(28)溴化物均能兼容该反应,并以良好的收率得到相应的偶联产物。随后,作者考察了芳基氯化物的XEC反应,结果显示3°烷基溴化物和芳基氯化物能以良好的收率获得相应的偶联产物(20、29-31),特别是其它烷基亲电试剂(如2°烷基溴化物)也可顺利地实现这一转化,并以中等至较好的收率得到相应产物(32-38)。值得一提的是,该反应对芳基(39-40)和烯基(41-51)三氟甲磺酸酯底物同样适用,包括齐帕特罗前体(41)、环酮(42-45、48-51)、无环酮(46)和醛(47)衍生的三氟甲磺酸酯。

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图5. 底物拓展。图片来源:Science


总结


Christo S. Sevov教授课题组通过精心设计配体的动态交换机制来控制Ni的氧化还原状态,成功地实现了电化学还原镍催化的交叉亲电偶联(eXEC)反应,例如先前无法兼容的叔烷基溴、芳基氯化物和芳基/烯基三氟甲磺酸酯等。该策略不仅成功扩展了有机卤化物的 XEC 反应的化学空间,而且为未来药物研发等领域的发展提供了更多的合成工具。除XEC反应的进展之外,该策略的关键是获得高反应性Ni0中间体,并非是目前主导Ni-氧化还原催化的NiI中间体。

Science2022376, 410-416, DOI: 10.1126/science.abo0039 



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