1,3-反式四氢异喹啉的模块化合成方法助力Michellamines B和C的七步不对称全合成

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1,3-反式二取代四氢异喹啉是一类非常重要的杂环化合物,含有该结构的活性天然产物超过100种,并且表现出许多重要的生理活性以及细胞毒活性。例如korupensamines A和B表现出良好的抗疟疾活性, michellamine B表现出良好的抗HIV活性。此外,礼来公司开发的二期临床试验中D1-阳性变构调节剂 (PAM) mevidalen分子核心骨架就是1,3-反式二取代四氢异喹啉(图1a)。传统合成该结构的策略包括:Pictet-Spengler反应、Bischler-Napieralski串联还原反应、区域选择性C1烷基化、3,4二取代二氢异喹啉的亲核加成以及手性模板介导的环化取代等(图1b)。然而,这些方法通常需要结构特殊的复杂底物、苛刻的反应条件或繁琐的多步骤操作,这大大降低了整体合成效率。因此,迫切需要发展通用高效的合成1,3-反式双取代四氢异喹啉的新策略。


近年来,武汉大学周强辉团队聚焦于Pd/NBE协同催化策略开发多取代芳烃的合成新方法,并应用于复杂芳基功能分子的高效全合成。该团队先后发展了十氢化萘/茚满(ACS Catal20188, 4783)、异色满(Angew. Chem. Int. Ed201857, 3444)和1,3-顺式双取代四氢异喹啉(Angew. Chem. Int. Ed201857, 10980)的新合成方法,并应用于复杂天然产物(–)-berkelic acid的全合成(Angew. Chem. Int. Ed202160, 5141)。


在这些研究基础上,周强辉团队发展了一种构建1,3-反式二取代四氢异喹啉骨架的模块化策略,通过Pd/NBE协同催化与金催化环化/还原的串联反应,只需使用简单易得的三种基础化学品为原料,就可以快速构建出结构多样化的1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物。他们应用该策略完成了药物分子mevidalen类似物以及四种生物碱korupensamine A/B、michellamine B/C的高效全合成。该研究成果近期在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)在线发表。

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图1. 1,3-反式二取代四氢异喹啉类生物碱及其关键骨架构建方式


作者设想1,3-反式四氢异喹啉骨结构可以经烯胺中间体I通过还原得到,I可以由化合物II经过金催化还原实现,化合物II的合成作者设想使用碘代芳烃1、氮杂环丙烷2以及炔烃3通过Pd/NBE协同催化反应实现(图1c)。

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图2. 三组分Catellani反应底物拓展


首先,在最优条件下,使用碘代芳烃、氮杂环丙烷、三异丙基硅基乙炔共同参与的Pd/NBE协同催化反应,后续使用TBAF原位脱除硅基操作可以得到化合物4a-l(图2)。

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图3. Au(I)催化环化/还原构建1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物底物拓展


随后,该团队利用使用4a作为模板底物,Au(I)催化环化、还原条件的探索,经过还原剂的筛选,以三乙基硅烷作为还原剂可以以82%的产率,10:1的的,d.r.值得到目标化合物5a。接着,该团队使用这一策略,可以将化合物4a-l以较好至优秀的产率(66-91%),优良的非对映选择性(6.7:1->20:1 d.r.)得到1,3-反式二取代四氢异喹啉结构的化合物5a-l,具有广泛的底物适用性(图3)。


接着,作者开展了后续的合成应用研究。通过Mg/MeOH体系可以高效脱除产物的N-Ts保护基。产物5d经过三步简单转化即可合成药物分子mevidalen的一个类似物。(图4)

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图4. 产物后续合成应用


最后,作者应用这一方法完成了四个生物碱的高效全合成。首先,从已知化合1c出发,使用该策略合成具有关键1,3-反式二取代四氢异喹啉骨架的化合物5e,5e经过碘代反应可以得到化合物10。化合物10与芳基硼酸11通过Suzuki-Miyaura偶联反应可以得到非对映异构体12a12b,非对映选择性d.r.值范围在 (1.2:1-10:1) 可以通过不同的配体进行调控。化合物12a12b脱除保护基即可分别得到天然产物korupensamine A与B。12a12b经过碘代、Negishi偶联反应、脱除保护基操作得到天然产物michellamine B。经过类似过程,他们也完成了michellamine C的全合成(图5)。

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图5. Korupensamine A和B以及michellamine B和C及的全合成


综上,作者发展了Pd/NBE协同催化与金催化环化/还原的串联反应策略,只需使用简单易得的三种基础化学品为原料,就可以快速构建出结构多样化的1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物。他们应用该方法简洁地合成了药物分子mevidalen的一个类似物,并发展了抗疟活性天然产物korupensamine A和B的5步合成法以及抗HIV活性天然产物michellamine B和C的7步合成法,是迄今最短且最高效的全合成路线。这些高效的合成应用展示了该合成方法在制备1,3-反式四氢异喹啉生物碱及相关药物活性分子方面的巨大潜力。

Angew. Chem. Int. Ed.2022, DOI: 10.1002/anie.202205245

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