大环双硫脲催化的立体选择性糖基化反应

糖类化合物不仅是生物体内最重要的能量储存物质，也是细胞结构的重要组成部分。与此同时，糖还具有生物体内信号传导的能力。在过去的一个多世纪里，人们对通过化学手段得到糖类化合物的合成方法进行了广泛的研究，并取得了巨大的突破，但糖苷键的立体选择性构建仍然是一个难点。最近，哈佛大学的Eric N. Jacobsen课题组发展了一种立体选择性的β-位糖基化反应，可以广泛地应用于构建顺（反）式1,2-和2-氧代-β-糖基化产物，该结果已经发表在Science 杂志上。

Figure 1. 催化糖基化反应的策略。图片来源：Science

空间位阻和电子效应在很大程度上能够影响糖基化反应的立体选择性，以往关于这方面的报道是通过引入合适的保护基以及后续的偶联反应得到高选择性的糖基化产物。但是，这类由底物控制的反应十分依赖底物的结构，往往不具备很好的普适性。因此，修饰催化剂的结构控制糖基化反应的立体选择性则成为改良的策略。作者课题组首先选择了S_N1和S_N2这两个基元反应作为模板反应对催化糖基化反应进行研究（Figure 1）。通过S_N1途径，亲核试剂可以与氧鎓中间体通过不同反应面的亲核加成反应，得到不同立体构型的产物（Figure 1A）。以往已有文献报道通过催化剂控制的具有潜手性的阳离子中间体发生立体选择性的亲核加成反应（Figure 1D）。然而这一亲核加成过程很难适用于糖类亲电底物中。对于S_N2反应，底物的立体构型完全由发生反应时反应位点碳原子的构型决定（Figure 1B）。在糖基化反应中，通常的解决策略就是选择光学纯度较高的底物和能够加快取代反应速率的催化剂，这与糖基转移酶的作用模式十分类似（Figure 1C），可以由α-糖基磷酸酯制备β-糖基化产物。

Figure 2. 反应条件筛选及评估。图片来源：Science

无论是S_N1反应还是S_N2反应，都需要经历离去基团的解离。作者课题组曾发展了一系列通过具有氢键供体的催化剂促进的不对称亲核取代反应，他们希望将这一体系同样应用到醇与氯代糖基化合物的反应中。氯代甘露糖化合物1与苄醇在没有催化剂时，主要得到α-糖基化产物（Figure 2A），使用硫脲3作为催化剂，可以得到接近50%的β-糖基化产物；当使用双硫脲4时，反应的β-选择性有了明显的提高，最终以6作为催化剂，可以以88%（α:β = 8:92）的收率得到β-甘露糖苷。催化剂的构型对反应活性没有显著的影响，(R,R)-6与(S,S)-6具有相同的立体选择性。作者在反应体系中加入IBO，可以很好地捕获生成的HCl，促进反应的进行。不同α、β构型的底物与甲醇反应，使用(R,R)-6作为催化剂，可以分别得到构型相反的产物（Figure 2B）。此外，醇类底物的立体构型对于反应的立体选择性同样没有明显影响，9与(+)-薄荷醇/(-)-薄荷醇在标准条件下都能够得到β-构型的产物。

接下来，作者课题组对底物的普适性进行考察（Figure 3）。氯代半乳糖可以和多种含有糖基的亲核试剂反应，得到β-1,6-/β-1,3-糖苷键产物（Figure 3, 12-14）。具有不稳定的苄基和苄亚甲基乙缩醛结构的15，也可以通过该方法制备。并且利用此方法可以得到一系列简单的糖类化合物：β-1,6-/β-1,3-甘露糖（16-17）、反式-1,2-β-L-鼠李糖（18-19）、2,6-氧-β-葡萄糖（20-21）。此外，岩藻糖（22-23）、木糖（24-25）、2-叠氮半乳糖（26-27）、葡萄糖（28）、2-乙酰氨基葡萄糖（29）、2-乙酰氨基半乳糖（30-31），都可以以很好地β-位选择性而合成。特别注意的是，三糖32在反应体系中也能够以极高的β-立体选择性得到。

Figure 3. 反应普适性评估。图片来源：Science

最后，作者课题组对反应的机理进行了研究。通常来说，活化离去基团可以同时促进S_N1和S_N2途径，但是活化亲核试剂可以选择性地促进S_N2途径。作者猜测催化剂中酰胺基团的羰基可能起到Lewis碱的作用活化底物醇，相比于双硫脲33酰胺基团的二氢吲哚部分，异丙基酯基Lewis碱性更弱，以此取代二氢吲哚得到34用来催化糖基化反应，反应的收率与选择性均有所降低（Figure 4A）。进一步的泛函密度计算表明，二氢吲哚酰胺的羰基O与甲醇可以形成氢键（Figure 4B）。然而，使用碱性更强的四氢吡咯替代二氢吲哚片段时，糖基化的反应活性反而降低。此外，作者对比催化剂中不同的取代基还设计了同位素动力学实验（SDKIEs），对于β-型产物，k_H/k_D处于正常范围，并且随着碱性增加，k_H/k_D的值增加；但是对于α-型产物，k_H/k_D > 1.2，反应中可能存在S_N1途径的竞争过程。

Figure 4. 反应机理研究。图片来源：Science

——小结——

Jacobsen课题组发展了一种高效高普适性的合成顺（反）式1,2-和2-氧代-β-羰基化合物的方法，该方法可以在无保护基修饰的情况下广泛地应用于糖类化合物的合成中。使用大环双脲催化剂6，可以通过S_N2反应由α-构型的糖基底物立体选择性地得到β-O-糖苷键相连的产物，该路径与酶催化的糖基转移途径相似。

Macrocyclic bis-thioureas catalyze stereospecific glycosylation reactions

Science, 2017, 355, 162-166, DOI: 10.1126/science.aal1875