化学经纬
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亚胺盐精准“定位”——对位三氟甲基化

chem化学亮点99640

三氟甲基在小分子药物(改善生物利用度、透膜性及代谢稳定性,与靶点形成氢键作用)、农药和材料领域具有重要的地位,作为一种C-H直接三氟甲基化方法,自由基三氟甲基化吸引了许多研究者的兴趣。然而,选择性是自由基三氟甲基化方法的主要挑战,特别是芳环的三氟甲基化,往往得到多个位点的混合产物,这大大限制了自由基三氟甲基化方法在芳环上的应用。最近,苯胺衍生物的对位选择性三氟甲基化通过自由基交叉偶联的方法得以实现(Angew. Chem. Int. Ed., 202160, 19030–19034)。但缺电子苯环的对位选择性三氟甲基化仍是一个挑战,因为三氟甲基自由基一直被认为是亲电性自由基。

近日,中山大学赵德鹏教授课题组在这个领域取得了突破,他们创造性地开发了一种亚胺盐精准“定位”对位三氟甲基化新方法。该方法以三氟甲磺酸酐为三氟甲基源,经由光催化自由基反应途径,实现了苯甲酰胺衍生物的对位选择性三氟甲基化,反应简单、选择性和收率高、官能团耐受性好,相关结果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

亚胺盐精准“定位”——对位三氟甲基化 第1张

图1

尽管过去已有三氟甲基自由基与缺电子芳烃反应的报道,直到2021年,Welin课题组才提出三氟甲基自由基具有两亲性(亲电性与亲核性,Nat. Rev. Chem20215, 486-499)。基于三氟甲基自由基的两亲性,同时受三氟甲磺酸酐活化酰胺的启发,作者设计了一个亚胺盐活化策略来实现缺电子苯环的对位选择性三氟甲基化(图2)。通过酰胺活化将酰胺转变成亚胺盐,后者强吸电子作用可以极大降低苯环的电子云密度,减弱亲电性反应(间位)而加强亲核性反应(邻、对位),同时亚胺盐与三氟甲磺酸根离子对的位阻可以屏蔽其邻位的反应,从而达到精准“定位”对位的目的。

亚胺盐精准“定位”——对位三氟甲基化 第2张

图2

在最优条件下,作者对底物范围进行了考察。结果表明,反应对于五元及六元环状胺、链状胺、单取代苯甲酰胺、双取代苯甲酰胺都能得到比较好的结果,兼容F、Cl、Br、I、Me、MeO、MeS、Bpin等官能团,以高产率和高对位选择性得到三氟甲基化产物,进一步应用到并环,反应也是适用的。

亚胺盐精准“定位”——对位三氟甲基化 第3张

图3

为了验证反应机理,作者进行了核磁实验、对照实验和自由基捕捉实验。核磁实验和三氟甲磺酰氯 (TfCl) 的对照实验表明,亚胺盐的形成可以降低苯环电子云的密度,同时也证明亚胺盐是实际的反应底物,在对位选择性上发挥着关键作用。自由基捕捉实验说明三氟甲基自由基来源于三氟甲磺酰吡啶鎓。


亚胺盐精准“定位”——对位三氟甲基化 第4张


图4


结合荧光淬灭实验(Stern–Volmer Studies)和氧化还原电势的测定(Cyclic Voltammetry Studies),作者提出了如下反应机理。首先,亚胺盐II、III、IV和三氟甲磺酰吡啶鎓V原位生成,V与光催化剂发生单电子转移(SET)生成自由基VI,VI裂解释放的三氟甲基自由基对亚胺盐进行亲核性加成,接着依次经过氧化、脱质子、水解得到目标产物。


亚胺盐精准“定位”——对位三氟甲基化 第5张


图5


小结


在该工作中,赵德鹏教授团队巧妙地以三氟甲磺酸酐为三氟甲基源和活化试剂,利用亚胺盐活化策略来精准定位,实现了苯甲酰胺衍生物的对位选择性三氟甲基化,同时也为三氟甲基自由基的亲核性提供了证据。

Angew. Chem. Int. Ed.2022, DOI: 10.1002/anie.202208089




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