来自大自然的先导化合物

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大自然是药物发现的宝库。先导化合物的天然产物来源主要有以下四种:

 · 来自内源性配体和内源性底物

 · 来自植物

 · 来自动物

· 来自微生物



1

来自于内源性配体和内源性底物


人体内的内源性配体是药物发现过程中先导化合物的重要来源。第一个重磅药物西米替丁(cimetidine, Tagamet)就是以内源性配体组胺为起点发现的。同时,β受体阻滞剂的发现亦归功于内源性配体肾上腺素。


曲坦类药物是一类选择性5-羟色胺1B/1D受体激动剂,可以有效治疗偏头痛,代表性药物如舒马曲坦(sumatriptan, Imitrex, 2)。此类药物分子改造的起点就是内源性配体5-羟色胺(serotonin, 1)。[1]


来自大自然的先导化合物  第1张

图1:来自5-羟色胺和唾液酸的药物分子


神经氨酸酶(又称唾液酸酶)存在于所有类型的流感病毒中,且酶催化中心的氨基酸序列高度保守。它是流感病毒包膜上的一种蛋白酶,负责催化病毒唾液酸残基与宿主细胞表面糖蛋白之间糖苷键的水解,帮助成熟流感病毒离开宿主细胞感染新细胞。唾液酸(Sialic acid, N-乙酰神经氨酸或者Neu5Ac, 3)是病毒复制过程中与神经氨酸酶结合的关键作用残基。


以唾液酸(3)为先导化合物最终发现了扎那米韦(zanamivir,Relenza,4)。后来,以环己烯为母核结构发现了一种口服的流感病毒神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir,Tamiflu,5)。再后来,BioCryst发现了另一种静脉注射的神经氨酸激酶抑制剂帕拉米韦(peramivir,Rapivab,6)。[2]


内源性底物同样也是发现肾素和HIV蛋白酶抑制剂的重要先导化合物,其结构改造策略主要是结构截断和去肽化(de-peptizations)。此策略同样被用于丙型肝炎病毒(HCV)N3/N4A丝氨酸蛋白酶抑制剂的发现。先灵葆雅公司以内源性底物7作为先导化合物,通过一系列的结构截断和去肽化最终发现了可口服的HCV N3/N4A抑制剂boceprevir(Victrelis, 8)。[3]


来自大自然的先导化合物  第2张

图2:Boceprevir的来源及改造




2

来自于植物


古代的药典中收录了很多来源于植物的药物。实际上,大多数的中药(traditional Chinese medicines, TCMs)和其他文化中的传统药物一样大多来自于植物的种子、花朵、根和茎等。在药物化学领域,使用植物中的活性成分作为先导化合物同样发现了许多的新药。


喜树碱(camptothecin, 9)的分离纯化为研究喜树碱的作用机制(Mode of action, MOA)提供了契机。它的抗癌作用主要是通过抑制DNA拓扑异构酶I来体现的。喜树碱(9)的水溶性极低,几乎没有口服生物利用度,因此无法口服给药。但是,将它作为先导化合物,通过在喜树碱分子上引入可以提高溶解度的基团,开发出了可注射的药物伊利替康(irinotecan, Camptosar, 10)和可口服的药物拓扑替康(topotecan, Hycamtin, 11)。[4]


来自大自然的先导化合物  第3张

图3:来自喜树碱、双香豆素和青蒿素的药物


华法林(Warfarin, Coumadin, 13)来源于双香豆素(dicumarol, 12),双香豆素12是甜三叶草(Melilotus alba and Melilotus officinalis)中分离得到的一种活性成分。华法林通过抑制维生素K环氧还原酶发挥抗凝血作用。


二甲双胍(metformin, 15)虽然在治疗糖尿病和许多其他疾病方面取得了极为广泛地应用,但是却很少有人知道它来源于山羊豆碱(galegine, 14),而山羊豆碱是从法国丁香(French Lilac)及山羊豆(Goat’s Rue, Galega officinalis)中分离得到的天然产物。


众所周知青蒿素(Artemisinin, 16)是由屠呦呦分离得到的一种抗疟药物。针对这一化学结构,药物化学家们已经进行了广泛且深入的构效关系研究。1979年制备得到的蒿甲醚(Artemether,17),其活性是原型青蒿素(Artemisinin,16)的84倍。[5]目前人们已经制备了许多青蒿素的活性衍生物,例如二氢青蒿素的酯和碳酸盐等。如今,蒿甲醚(Artemether,17)与苯芴醇(lumefantrine)的组合作为一种口服抗疟药物-复方蒿甲醚(Coartem,Novarits)非常有效,并且耐受性良好,治愈率超过95%。[5]




3

来自于动物


血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制剂的发现应该是使用动物来源的天然产物作为先导化合物最著名的例子。


第一个商业化的ACE抑制剂是以蛇毒为起点被发现的。1967年,牛津大学的约翰韦恩(John Vane)教授在体外制备血管紧张素转化酶ACE时,测试了巴西毒蛇(Brazilian pit viper, Bothrops jararaca)的毒液干燥提取物,发现它是一种有效的ACE抑制剂。


20世纪70年到早期,施贵宝公司分离得到了一个九肽(nonapeptide)替普罗肽(teprotide, 18),经过一系列的研究发现它可以降低健康志愿者的血压,并最终证实它是一种选择性的人类ACE的抑制剂。施贵宝公司的David Cushman 和 Miguel Ondetti非常有远见的将替普罗肽截断并得到了琥珀酰-1-脯氨酸 (19),其对ACE的抑制活性IC50为330 μM。


之后,对琥珀酰-1-脯氨酸(19)的研究中观察到两个重要的现象:

(i)当羧酸用巯基取代得到的硫醇化合物20,观察到活性显著增强,IC50为0.2 μM。

(ii)当在酰胺的α位引入一个甲基得到的D-(R)-2-甲基琥珀酰-1-脯氨酸(21),结合活性增强十多倍,IC50为22 μM。


 当把化合物20和21的结构特征结合到一个分子中后实现了突破。他们用巯基取代了羧酸并且在酰胺的α位增加了一个甲基得到了化合物22,其对ACE的抑制活性提高了1000倍。该化合物在1978年的时候被FDA批准上市,成为了第一个口服ACE抑制剂卡托普利(captopril, Capoten, 22)。


卡托普利对治疗高血压和高血压相关的靶器官的损伤贡献巨大。施贵宝公司通过有逻辑地药物设计,仅合成了六十多个化合物就优化得到了卡托普利。[6]


来自大自然的先导化合物  第4张

图6:来自蛇毒和牛肾上腺皮质的药物


1948年,梅奥诊所的菲利普亨奇(Philip Hench)和爱德华肯德尔(Edward Kendall)从牛肾上腺皮质中分离出可的松(cortisone,23)。


为了阻断皮质类固醇侧链的代谢,由Lewis Sarett领导的默克的化学家们合成了临近C16位置上增加一个甲基的类似物,例如地塞米松(dexamethasone,24)。令人意外的是,地塞米松不仅像羟基一样抑制了盐皮质激素的活性,而且与强的松相比,地塞米松的抗炎活性提高了6倍。地塞米松的作用时间更长,达到了36-54小时,而氢化可的松的作用时间为8-12小时。[7]


自1959年上市以来,地塞米松(dexamethasone, 24)已经成为最受欢迎的口服皮质类固醇类药物之一。另一种是强的松。


地塞米松已经上市60多年,对多种适应症显示出了积极的治疗效果。例如,它被发现对风湿性疾病、部分皮肤病、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病、脑肿胀等有一定疗效,并且与抗生素一起用于治疗肺结核。


医生们非常熟悉地塞米松的药理特性。因此他们经常会拓展该药的适应症,例如他们会用地塞米松来缓解重症新冠病人的肺部炎症。临床试验证实了医生在疫情高峰期的早期推断,现在他们可以更有信心的开始使用它了。




4

来自于微生物


没有一种药物比青霉素(penicilin, 25)对人类生活的影响更深远了。在这种神奇的抗生素出现之前,人类的平均寿命只有不到40岁,因为人们经常死于感染性疾病。


亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)从一种微生物中分离得到了青霉素(penicilin, 25),这种微生物后来被发现是青霉菌家族的一种真菌。


受到弗莱明的启发,许多天然抗生素和半合成的抗生素被相继发现。在β-内酰胺类抗生素中,葛兰素史克(GSK)的半合成衍生物阿莫西林(amoxicilin, 26)比原型青霉素25更有效、选择性更高且稳定性更好。后来,葛兰素史克将阿莫西林26与另一种β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(clavulanic acid)联用,并以Augmentin的商品名在市场上销售。[8]


来自大自然的先导化合物  第5张

图5:阿莫西林与类瑞舒伐他汀


1973年远藤明(Akira Endo)从一种真菌柠檬酸青霉(Pennicillium citrium)的发酵液中分离出甲伐他汀(Mevastatin, compactin, 27)。甲伐他汀作为HMG CoA的抑制剂几乎是之后所有他汀类药物的先驱,例如天然他汀类洛伐他汀(lovastatin, Mevacor)、半合成类辛伐他汀(simvastatin, Zocor)和全合成类瑞舒伐他汀(rosuvastatin, Crestor, 28)等。[9]




5

   总结


大自然是先导药物的聚宝盆。市场上的许多药物都是以天然产物作为它们的起点。遗憾的是现在的大型制药公司大都不再研究天然产物。相反,制药界现在专注于更新潮复杂的技术来寻找先导化合物,例如基于碎片的药物发现(FBDD)和DNA编码化合物库(DEL)。




References:

1. Link, A.; Link, B. Triptane - neuere Entwicklungen: In der Pipeline Pharmazie 2002, 31, 486–493.

2. Babu, Y. S. BCX-1812 (RWJ-270201): Discovery of a Novel, Highly Potent, Orally Active, and Selective Influenza Neuraminidase Inhibitor through Structure-Based Drug Design. J. Med. Chem. 2016, 43, 3482–3486.

3. Venkatraman, S. Topics in Medicinal Chemistry 2019, 31, HCV: The Journey from Discovery to a Cure. (ed. Sofia, M.) pp293–315. (Springer, 2019).

4. Khaiwa, N.; et al. Camptothecin's journey from discovery to WHO Essential Medicine: Fifty years of promise. Eur. J. Med. Chem. 2021, 223, 113639.

5. O'Neill, P.M. The therapeutic potential of semi-synthetic artemisinin and synthetic endoperoxide antimalarial agents, Exp. Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 1117–1128. 

6. (a) Ondetti, M. A.; Williams, N. J.; Sabo, E. F.; Pluscec, J.; Weaver, E. R.; Kocy, O. Angiotensin-converting enzyme inhibitors from the venom of Bothrops jararaca. Isolation, elucidation of structure, and synthesis. Biochemistry 1971, 10, 4033–4039. (b) Cushman, D. W.; Ondetti, M. A. Design of angiotensin converting enzyme inhibitors. Nat. Med. 1999, 5, 1110–1112.

7. Arth, G. E.; Fried, J.; Johnston, D. B. R.; Hoff, D. R.; Sarett, L. H.; Silber, R. H.; Stoerk, H. C.; Winter, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3161–3163.

8. Bryskier, A. Chapter 5. Penicillins. In Antimicrobial Agents. ed., Bryskier, A. Wiley: (2005) pp113–362.

9. (a) McPherson, P. A. C. From fungus to pharmaceuticals - the chemistry of statins. Mini-Rev. Med. Chem. 2012, 12, 1250–1260. (b) Tobert, J. A. Case history: Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 517–526. 

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