磺酰腙再次助力实现 C(sp3)−C(sp3)交叉偶联反应!

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早在 2009年,Carlos Valde ´s和Jose Barluenga团队就报道了无金属参与腙与硼酸高效构建碳碳键的反应,他们利用碳酸钾作碱,二氧六环作为溶剂,110度下进行反应,可高效构建一系列的烷烃衍生物,此反应具有非常高的官能团耐受度(Nature Chemistry, 2009, 1, 494–499;DOI: 10.1038/NCHEM.328)。自从此方法被报道以来,广泛应用于工业化放大生产,更加凸显其实用性,但是此方法主要集中于实现苄基磺酰腙和芳基或杂芳基硼酸的交叉偶联,对于与烷基硼酸反应实现C(sp3)−C(sp3)键的形成效果不佳。【 无金属催化的硼酸和对甲苯磺酰腙的C-C键形成的偶联反应 】

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磺酰腙再次助力实现 C(sp3)−C(sp3)交叉偶联反应!  第2张

2020年,默克公司的Rohan R. Merchant和Jovan A. Lopez报道了新的方法,无过渡金属催化下,苄基磺酰腙与1°、2°或3°烷基硼酸之间实现 C(sp3)−C(sp3)交叉偶联反应。碳酸铯作为碱促进反应,操作简单,具有广泛的底物范围,可形成多种烷基-烷基键,包括在空间位阻较大的sp3-仲碳和叔碳。该方法可明显简化逆合成分析路线设计,被多个药物相关支架的改进合成所证明。【 Org. Lett. 2020, 22, 2271–2275】

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可以明显的简化合成路线:

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General Procedure for Alkyl-Alkyl Cross-Coupling between Alkyl Sulfonylhydrazones and Alkyl Boronic Acids

A 1 dram vial was charged with alkyl tosylhydrazone (0.25 mmol, 1 equiv.), alkyl boronic acid (0.375 mmol, 1.5 equiv.) and Cs2CO3 (0.375 mmol, 1.5 equiv.). The vial was evacuated and backfilled with N2 followed by addition of anhydrous 1,4-dioxane (1 mL, 0.25 M). The reaction mixture was stirred for 12 h at 110 °C (using aluminium heating block). Then, the vial was cooled to room temperature, quenched with H2O and diluted with EtOAc. The layers were separated and the aqueous phase extracted with EtOAc (x3). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography (silica gel) to afford the title compound。

反应机理

酰基腙先在碱性条件下生成腙盐,腙盐加热分解得到重氮化合物,重氮化合物和芳基硼酸反应通过α重氮基硼酸中间体重排消除氮气得到烷基硼酸。最后碱性条件下脱硼得到最终产物。

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参考资料

A General C(sp3)–C(sp3) Cross-Coupling of Benzyl Sulfonylhydrazones with Alkyl Boronic Acids;Rohan R. Merchant and Jovan A. Lopez; Org. Lett. 2020, 22, 6, 2271–2275;https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c00471


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