配体控制室温碳氢键氧化,碳氢键活化反应工业化新起点

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苯酚化合物不仅广泛存在于天然产物和药物分子中,也是构建其他化学品的重要中间体。获取苯酚化合物的方式包括生物合成、化学合成和天然产物的分离与降解。化学合成作为最有工业应用前景的方式,为高效合成苯酚化合物提供了基础。目前为止,苯酚、氢醌、儿茶酚、水杨酸等苯酚化合物都实现了万吨级别的工业生产。传统实验室合成方法是通过水解卤代芳基化合物得到相应的苯酚。虽然过渡金属催化剂可以高效地催化这种转化,但产物比较限制于卤代化合物的来源。碳氢键(C–H键)活化反应可以实现芳烃化合物直接官能团化,对于合成多种多样的苯酚化合物提供了更多的机会。金属钯作为高效的碳氢键活化反应催化剂,已被报道实现多种芳烃的氧化反应。然而,现有的文献仍有很多不足。第一,为更容易的切断碳氢键,需要较强的导向基团,如吡啶。这对于导向基团的脱除及进一步的官能团转化造成了困难。第二,反应需要比较苛刻的条件,如高温、惰性气体氛围或环境不友好、较为昂贵的氧化剂。这些不足对于反应的工业化应用产生了极大的挑战。


寻找理想的反应实现催化合成苯酚化合物一直是化学家的梦想。其中最理想的氧化试剂是空气(氧气)和双氧水。2021年余金权团队报道了使用氧气选择性氧化苯(杂)甲酸化合物。其中具有六元环钯结构的吡啶吡啶酮配体(Pyripyridone)可以有效地降低反应活化能,并高选择性的活化羧酸邻位的碳氢键(Science2021372, 1452)。双氧水作为另一个环境友好、廉价的氧化剂,有良好的工业应用前景。然而,双氧水的分解(热分解、金属催化分解)一直是影响其广泛应用的问题。最近,余金权团队在该领域取得重要突破,发展了一种新型的羧酸吡啶酮配体(Carboxpyridone)实现了室温下碳氢键氧化反应(图1)。研究表明配体与钯作用后,不仅可以降低反应温度,减少双氧水的分解;而且可以稳定环钯中间体,使其与双氧水进一步反应。

配体控制室温碳氢键氧化,碳氢键活化反应工业化新起点  第1张

图1. 配体控制室温碳氢键氧化反应。


随后该团队对于反应的普适性进行研究,多种取代的苯乙酸及苯甲酸化合物都有着良好的收率(图2、图3)。在电子效应方面,该方法对于缺电子及富电子的芳基都有良好的反应活性。在位阻效应方面,该方法可以在位阻较小的碳氢键实现高选择性羟基化。值得注意的是,反应仅生成单羟基取代的苯酚化合物。为了探究该反应潜在的工业应用价值,该团队对反应进行了不同规模的放大实验。反应可以使用1%钯催化剂在室温下实现摩尔级(200克)放大。这是碳氢键活化反应新的突破,为进一步的工业应用提供了参考。

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图2. 配体控制苯乙酸羟基化反应。


配体控制室温碳氢键氧化,碳氢键活化反应工业化新起点  第3张

图3. 配体控制苯甲酸羟基化反应。


总结


余金权团队开发了一种新的配体(Carboxpyridone),实现了室温下碳氢键氧化反应。该方法使用廉价、环境友好的双氧水作为唯一的氧化试剂,成功实现苯甲酸及苯乙酸化合物的羟基化反应。反应产物易于衍生及合成一些天然化合物。该方法可以进行摩尔级(百克)放大,为进一步工业化应用提供了参考。这也是碳氢键活化反应工业化新的起点。


J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c08332

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