新型咪唑并[1,2-a]吡啶类抗癌药物的设计、合成及机理研究

癌症是一种危及生命的疾病，由细胞分裂和凋亡的异常调节引起，以细胞生长和细胞分裂不受控制为特征。在过去的几十年里，制药行业和学术界研究人员致力于寻找一种有效但副作用少的治疗癌症方法。因此，设计和发现更有效和更安全的抗癌候选药物受到了极大的关注。表皮生长因子（EGF）与肿瘤的发展和研究进展密切相关，已在多种恶性肿瘤中发现表皮生长因子受体（EGFR）的过表达。因此，EGFR靶向治疗是一种有效的癌症治疗策略。另一方面，炎症和不同类型的癌症与病理条件下环氧合酶2（COX-2）不受控制的调节有关。COX-2同工酶在不同类型癌症中的过表达与癌症存活率以及对放疗和化疗的耐药性增加有关。人们发现，COX-2抑制剂在抑制啮齿动物模型中的血管生成和在不同肿瘤细胞系中使细胞凋亡恢复正常中起重要作用。咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物具有的EGFR和COX-2抑制活性引起了广泛关注。平面芳香族咪唑并[1,2-a]吡啶可以充当氢键受体，有助于将抑制剂安装在EGFR的腺嘌呤结合区（铰链段）。咪唑并[1,2-a]吡啶环的C2引入4-甲基磺酰基苯基，对COX-2抑制活性具有选择性。

几种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物均由起始原料1合成。化合物1作为起始原料与盐酸苯肼衍生物反应生成相应的腙2a-d。席夫碱衍生物3a-f通过醛1和等摩尔量的苯胺衍生物在催化量的冰醋酸和无水乙醇溶液中回流制备。使用99%的水合肼与各种取代的异硫氰酸苯酯反应制备苯硫代氨基脲衍生物。苯硫代氨基脲衍生物进一步与醛1反应，以良好收率获得最终的靶向氨基硫脲化合物4a-c。苯并咪唑衍生物5a-d由起始化合物1与邻苯二胺及其衍生物在DMF中制备。化合物1与氨基硫脲盐酸盐反应生成氨基硫脲，氨基硫脲进一步与苯酰溴衍生物偶联以获得最终噻唑衍生物6a-d(图1)。

图1. 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成

与苯并咪唑衍生物5a-d类似，噻唑衍生物6a-d在抗肿瘤筛选中显示出较弱的活性。只有化合物6c对白血病MOLT-4细胞系(GI% = 68.0)表现出良好的活性，对肾786-O (GI% = 50.2)和A498 (GI% = 50.1)细胞系表现出中等活性。

化合物2a-d、3a-f、4a-c、5a-d和6a-d的SAR研究表明，在化合物2a-d结构中的腙表现出显著的细胞毒性。给电子基团取代2a中的苯环会增加其对各种类型癌细胞系的细胞毒性。相反，吸电子基团取代则会导致活性大幅下降。用亚胺取代腙部分可获得具有细胞毒活性更高的化合物3a-f。吸电子基团取代的席夫碱衍生物3d、3e和3f比未取代的3a或给电子基团3b和3c取代的席夫衍生物显示出更高的细胞毒活性。缩氨基硫脲(4a-c)取代腙会导致细胞毒活性降低，研究表明，未取代的4a和甲基取代的4b衍生物比氯取代的4c活性更高。最后，将腙刚性化为咪唑环(化合物5a-d)或将腙与噻唑环组合(化合物6a-d)会导致细胞毒活性显著降低。