新型咪唑并[1,2-a]吡啶类抗癌药物的设计、合成及机理研究

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概要

癌症是一种危及生命的疾病,由细胞分裂和凋亡的异常调节引起,以细胞生长和细胞分裂不受控制为特征。在过去的几十年里,制药行业和学术界研究人员致力于寻找一种有效但副作用少的治疗癌症方法。因此,设计和发现更有效和更安全的抗癌候选药物受到了极大的关注。表皮生长因子(EGF)与肿瘤的发展和研究进展密切相关,已在多种恶性肿瘤中发现表皮生长因子受体(EGFR)的过表达。因此,EGFR靶向治疗是一种有效的癌症治疗策略。另一方面,炎症和不同类型的癌症与病理条件下环氧合酶2(COX-2)不受控制的调节有关。COX-2同工酶在不同类型癌症中的过表达与癌症存活率以及对放疗和化疗的耐药性增加有关。人们发现,COX-2抑制剂在抑制啮齿动物模型中的血管生成和在不同肿瘤细胞系中使细胞凋亡恢复正常中起重要作用。咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物具有的EGFR和COX-2抑制活性引起了广泛关注。平面芳香族咪唑并[1,2-a]吡啶可以充当氢键受体,有助于将抑制剂安装在EGFR的腺嘌呤结合区(铰链段)。咪唑并[1,2-a]吡啶环的C2引入4-甲基磺酰基苯基,对COX-2抑制活性具有选择性


咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成

几种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物均由起始原料1合成。化合物1作为起始原料与盐酸苯肼衍生物反应生成相应的腙2a-d。席夫碱衍生物3a-f通过醛1和等摩尔量的苯胺衍生物在催化量的冰醋酸和无水乙醇溶液中回流制备。使用99%的水合肼与各种取代的异硫氰酸苯酯反应制备苯硫代氨基脲衍生物。苯硫代氨基脲衍生物进一步与醛1反应,以良好收率获得最终的靶向氨基硫脲化合物4a-c。苯并咪唑衍生物5a-d由起始化合物1与邻苯二胺及其衍生物在DMF中制备。化合物1与氨基硫脲盐酸盐反应生成氨基硫脲,氨基硫脲进一步与苯酰溴衍生物偶联以获得最终噻唑衍生物6a-d(图1)

新型咪唑并[1,2-a]吡啶类抗癌药物的设计、合成及机理研究

图1. 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成


体外细胞毒性筛选

美国国家癌症研究所(NCI)选择了带有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的新化合物2a-d3a-f4a-c5a-d6a-d,针对浓度为10 µM的NCI60癌细胞系进行了抗肿瘤筛选实验。



含腙的咪唑并[1,2-a]吡啶骨架
含腙衍生物2a-d是所有咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物中抗肿瘤作用最有效的,对不同肿瘤亚组的广谱细胞系均表现出显著活性。化合物2a对白血病K-562 (GI% = 47.5)、白血病MOLT-4 (GI% = 41.9)和结肠HCT-15 (GI% = 42.4)细胞系表现出中等活性。化合物2b2c除了对多种白血病癌细胞系(GI% = 42.9-91.3),四种肺癌细胞系(A549/ATCC、HOP-92、NCI-H460和NCI-H522)(GI% = 40.7-96.5)有效。其对不同类型的结肠癌细胞系(HCT116、HCT-15和SW-620)、黑色素瘤癌细胞系(LOX IMVI,M14、MDA-MB-435和UACC-62)以及不同类型的肾(A498、ACHN、CAKI1和UO-31)和前列腺癌细胞系(PC-3和DU-145)均有良好的活性


含亚胺的咪唑并[1,2-a]吡啶骨架
关于第二系列化合物3a-f,化合物3a是对所有癌细胞系活性最低的化合物。化合物3b3c对结肠HCT-15细胞系敏感(GI% = 51.8和55.1)。吸电子取代衍生物的活性最高,尤其是氯取代的3e和溴取代的3f衍生物对白血病K-562 (GI% = 76.4和78.7)、结肠HCT-15 (GI% = 65.7和61.3),黑色素瘤UACC-62 (GI% = 75.5和72.3),黑色素瘤M14 (GI% = 56.2和54.4),肾ACHN (GI% = 50.6和54.8)和肾CAKI-1 (GI%=57.1和58.5)细胞系均显示出较高的抗肿瘤活性


含氨基硫脲的咪唑并[1,2-a]吡啶骨架
化合物4a-c在抗肿瘤筛选实验中表现出良好的效果。化合物4b是该系列中活性最高的衍生物,对CNS SF-539细胞系具有强大的活性(GI% = 81.3),对CNS SNB-75细胞系(GI% = 58.1)和对肾A498细胞系(GI% = 83.8)也具有良好的活性


含苯并咪唑的咪唑并[1,2-a]吡啶骨架
苯并咪唑衍生物5a-d,除了氯代衍生物5c对白血病MOLT-4 (GI% = 59.7)和SNB-75 (GI% = 61.2)细胞系表现出良好的活性。对其他各种类型的癌细胞系没有表现出明显的活性。


含噻唑的咪唑并[1,2-a]吡啶骨架

与苯并咪唑衍生物5a-d类似,噻唑衍生物6a-d在抗肿瘤筛选中显示出较弱的活性。只有化合物6c对白血病MOLT-4细胞系(GI% = 68.0)表现出良好的活性,对肾786-O (GI% = 50.2)和A498 (GI% = 50.1)细胞系表现出中等活性。


SAR分析

化合物2a-d3a-f4a-c5a-d6a-d的SAR研究表明,在化合物2a-d结构中的腙表现出显著的细胞毒性。给电子基团取代2a中的苯环会增加其对各种类型癌细胞系的细胞毒性。相反,吸电子基团取代则会导致活性大幅下降。用亚胺取代腙部分可获得具有细胞毒活性更高的化合物3a-f。吸电子基团取代的席夫碱衍生物3d3e3f比未取代的3a或给电子基团3b3c取代的席夫衍生物显示出更高的细胞毒活性。缩氨基硫脲(4a-c)取代腙会导致细胞毒活性降低,研究表明,未取代的4a和甲基取代的4b衍生物比氯取代的4c活性更高。最后,将腙刚性化为咪唑环(化合物5a-d)或将腙与噻唑环组合(化合物6a-d)会导致细胞毒活性显著降低


参考文献

Bioorganic Chemistry, 2022, 128, 106042.


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