光催化立体化学编辑，或“彻底改变”全合成？

chem化学亮点2022-11-2026550

化合物的立体化学决定了分子的理化性质以及生物活性，这在药物化学、香料工业及含能材料领域中尤其重要（图1A）。药物化学研究及药物应用中，特定的立体异构体通常与其手性受体表现出独特的相互作用，进而在药代动力学和药效学层面表现出独特的效果。另一方面，在催化剂和功能材料的设计中，非对映体的理化性质同样会发生显著的变化。然而，当复杂分子中存在多个手性中心时，选择性地改变其中一个立体中心对分子的理化性质所造成的影响往往难以分析，因此全面合成一系列立体异构体对手性分子的结构-功能关系的研究具有重要意义。但是，构建立体化学明确且复杂的有机分子仍然是有机合成和催化领域的核心挑战。目前，化学家在复杂分子合成中构建手性中心通常是利用少数高通用性和高选择性的化学反应或者是利用手性原料来构建中间体进而完成分子的合成。根据周围取代基的不同，改变单个立体中心可能需要复杂、多步骤的合成——基本上就是从零开始合成分子。例如：在传统的加氢条件下可将drimene（1）高选择性地还原为8α(H)-drimene（2a），而从同一中间体合成8β(H)差向异构体（2b）则需重新设计路线，并且需多步反应（图1B）。

手性分子的后期直接编辑是获得另一种非对映体最简单且高效的替代方法。与传统的立体选择性合成相比，立体化学编辑（Stereochemical editing）是从根本上不同的合成逻辑，即键的形成和立体化学的选择性构建相分离。原则上，立体化学编辑可实现以下几项：i）通过非常规/非选择性的合成子制备具有挑战性的手性分子；ii）为复杂环境中强大的底物控制效应提供一种新策略；iii）为分子的后期多样化修饰提供新机会。近日，美国麻省理工学院Alison E. Wendlandt团队在Science 上发表论文，利用室温下光催化立体化学编辑策略，实现了未活化三级立体中心的选择性差向异构化，成功地开发了一种在不同合成环境中高效构建不同立体中心的方法（图1C）。使用这种策略，作者快速构建了使用现有工具很难构建的手性骨架，并实现了复杂分子的后期立体化学编辑。该方法为复杂分子的合成提供了一种新的思路和合成工具，有人认为这一成果或许能“彻底改变”全合成策略的设计 [1]。

光催化立体化学编辑，或“彻底改变”全合成？第1张

图1. 立体化学编辑逻辑概述。图片来源：Science

首先，作者选择cis-环丁烷3a为模板底物来探索未活化次甲基立体中心的差向异构化（图2a），初步研究结果表明3a在Combs-Walker和Hill发展的条件下（即十聚钨酸盐（DT）阴离子）进行差向异构化时速率十分缓慢（图2B，黑色）。基于先前在不同氢原子受体和供体组成的共催化体系的研究，作者考察了硫醇和二硫化物添加剂对异构化反应的影响，结果显示在潜在氢原子供体（如：双(4-氯苯基)二硫化物）的存在下反应速率有所增加（图2B，红色）。经过大量筛选，作者确定了最佳反应条件：即在390 nm LED灯照射下，使用催化量DT、二硫化物和碱在MeCN/H2O中于室温反应4 h，可以82%的分离收率获得产物3b（图2B，蓝色）。在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图2C），结果显示不同环大小的底物（如：环丁烷(3b)、环戊烷(4b)、环己烷(5b)）、不同取代模式（邻、对、间）的二甲基环己烷（6a-8a）、对位不同基团（如：甲基、正戊基、异丙基、苯基、叔丁基）取代的1-甲基环己醇（9a-13a）甚至cis-稠合的双环底物（18a-22a）以及类固醇(+)-23a均能够兼容该反应，并以中等至良好的收率获得相应的差向异构体。值得一提的是，当底物中同时存在富电子基团以及空间位阻较大的基团时（14a-17a），其异构化发生在富电子和小位阻基团处，并通过氘代实验验证了此结论。

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图2. 条件筛选和底物拓展。图片来源：Science

接下来，作者探索了DT介导的立体化学编辑策略在合成化学中的应用。首先，作者利用立体化学编辑方法对Diels-Alder反应获得的cis-六元环产物进行了差向异构化（图3），一步法构建了一系列具有挑战性的骨架（24b-30b），例如：2-甲基环己烯酮和1,3-丁二烯制备的cis-十氢化萘（24a）、(R)-香芹酮衍生的二酮(+)-25a、(S)-Perrilaldehyde衍生的酮(-)-26a、山梨醇和丙烯酸甲酯制备的1,4-cis内酯(+)-27a以及亲双烯体（如：偶氮二羧酸酯、三唑二酮和苯炔）与1,4-二取代烯烃制备的底物（28a-30a）均能实现这一转化，并以中等至较好的收率获得相应的差向异构化产物，进一步展现出该方法具有广泛的官能团耐受性和底物适用性。其次，作者利用该方法对不同合成环境中的立体中心进行了编辑（图4），例如：氢化获得的五元环（31a : 31b = 6 : 1）、六元环（34a）和并环产物（32a-33a）（图4A）、1,4-共轭加成得到的trans-内酯35a（图4B）、1,4-二取代芳烃完全还原后获得的cis-硼酸酯36a（图4C）、阳离子环收缩形成的环丁烷产物37a（图4D）和自由基环化产物38a（图4E）均可发生立体选择性编辑并获得相应产物。

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图3. 立体中心编辑在D-A环加成反应中的策略应用。图片来源：Science

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图4. 立体中心编辑在不同合成环境中的策略应用。图片来源：Science

如图5A所示，该方法在扩大手性构建砌块方面具有很大的潜力，例如：对映体纯的3-甲基环己酮（由(R)-pulegone制备而成）经Reformatsky反应形成(-)-39a和(-)-40a，后者可通过立体化学的选择性编辑获得由3-甲基环己酮（(S)-pulegone制备而成）发生Reformatsky反应获得的产物(+)-39a和(+)-40a （即(−)-39a转换为(+)-40a，(−)-40a转换为(+)-39a）。除此之外，该方法还可以拓展到具有不同取代模式的其它1,2-加成产物（41a和42a）。最后，作者发现立体化学的选择性编辑在后期多样化修饰和复杂分子的合成方面同样有效，例如：1）以市售的(+)-雪松醇（43a）为原料一步法构建(+)-epi-雪松醇（43b，收率：50 %）（图5B），而先前的方法则需要9步（收率仅7%）并且只能得到消旋产物；2）drimane（1）经催化氢化获得8α(H)-drimane（2a），后者经立体化学的选择性编辑即可以78%的总收率获得8β(H)-drimane（2b，图5C），而先前的方法则需要四步合成；3）(+)-胆酸（44）经一锅酯化-氧化生成三酮(+)-45a，后者经立体化学的选择性编辑以两步76%的总收率获得胆酸酯衍生物(+)-45b（图5D），极大地缩短了合成路线。