叠氮化物的处理

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叠氮化物的处理  第1张


叠氮化物与今年的诺贝尔化学奖关系十分密切。叠氮化物不仅被应用于点击化学,还在简便导入氨基上扮演着不可或缺的角色,叠氮化物的使用频率越来越高了。


因为叠氮化学的用处极大,所以各种各样新型的关于叠氮基导入的研究也日渐活跃。最近报导较多的有借助过渡金属催化剂的光反应・电解反应。


肯定会有“叠氮化物这么危险的东西,新开发的反应条件真的能安全实践吗?用新开发的反应条件投反应需要丰富的化学反应知识吗?”这样的忧虑和疑问。这样的忧虑并非空穴来风,叠氮化物的活用领域——生物化学和新药研发,这些领域的研究者大多都不是专门的有机合成专家,甚至经验尚浅的学生也有。


这些忧虑真的有必要吗?Journal of Organic Chemistry杂志今年有一篇关于叠氮化物的危险性的文章。文章内容很基础且总结的很到位,是实验室安全教育的绝佳教材。今天让我们来简要学习一下吧。


“How Dangerous Is Too Dangerous? A Perspective on Azide Chemistry”

Treitler, D. S.*; Leung, S.  J. Org. Chem. 2022, 87, 11293–11295. doi:10.1021/acs.joc.2c01402


叠氮化物的使用注意·三原则



最常见也是最便宜的叠氮基团来源是叠氮化钠(NaN3,使用时需要注意以下3点。下面让我们一起来看。


  1. 避免暴露在酸中

  2. 避免暴露在过渡金属中

  3. 避免接触卤素溶剂


1. 避免暴露在酸中


叠氮化钠和酸混合会产生叠氮酸(hydrazoic acid, HN3)。叠氮酸不仅具有极强的毒性(小鼠LD50=22 mg/kg),还拥有比TNT还强的爆炸性,是十分以及极其危险的化合物。虽然毒性可以通过稀释减轻,但危险性不会有所下降。含有超过10%HN3的气态氮气或者20wt%(正确数值还未定)以上的HN3水溶液就具备爆炸的可能性。


HN3的沸点很低(只有约36℃),即使是稀溶液也很容易蒸发・再凝结变成浓缩溶液(下图)。发生爆炸甚至不需要氧气和火源,只需要轻微的摩擦和撞击就可以。

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HN3的2.0wt%水溶液,25 ℃下,可以从烧瓶壁面上看到溶液在蒸发浓缩,结果会形成60wt%的水溶液(图片来自原论文)


HN3的稀溶液要用低沸点溶剂(乙醚或正戊烷)做溶剂,不断稀释挥发出来的蒸气和凝结物是保存HN3溶液的最好办法(有计算证明这种方法能使浓度维持在安全浓度以下),在有HN3生成的反应中,为了防止凝结需要不间断地通入氮气并让反应装置的温度维持在37 以上


2. 避免暴露在过渡金属中


叠氮化铜(I/铜(II)以及类似物的混合物引起的爆炸事故不下10余起,至少造成了16人的死亡。特别是结晶性固体的叠氮化铜(II),很轻的撞击也能在水中引起激烈的爆炸。向含有无机叠氮化物或者HN3的反应中添加过渡金属是一种十分危险的行为。到现在也没有什么可靠的向叠氮化物中加入过渡金属的方法。Al, Ca, Ti, V, Cr, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Pd, Ag, Cd, Sn, Sb, Te, Ba, Pt, Au, Hg, Tl, Pb, Bi等金属会与叠氮化物生成叠氮化盐。实验室称量叠氮化物时不能用金属药匙,要用塑料或铁氟龙制的药匙。


调制无机叠氮化物或者工业化生产叠氮化物的时候,需要特别注意将金属排除在外。包括反应缸的金属零件,金属的接头,金属的热电对,金属的热电偶,金属铲子或金属勺,甚至地面排水沟的铜制管道都要严格保护避免接触叠氮化物。


3. 避免接触卤素溶剂


尤其要避免接触二氯甲烷。无机叠氮化物与二氯甲烷接触会生成爆炸性极强的重氮甲烷。相关的爆炸事故屡见不鲜。


在化学工场曾经发生过一起严重的安全事故。下图23的叠氮基的SN2取代反应曾经在后处理时发生过爆炸。虽然反应本身用的是对叠氮化物安全的DMF,但上一步反应残留的二氯甲烷(DCM)是引起事故的罪魁祸首。12的反应(1kg规模)结束后虽然蒸发了溶剂但是没有完全除尽,残留的二氯甲烷到了下一步反应与NaN3反应生成了重氮甲烷,在反应结束时溶剂被蒸发后重氮甲烷高度浓缩从而引起大爆炸。

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引用:Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 1285.


除了会在反应溶剂上“翻车”,反应结束后的处理过程中分液所用的萃取溶剂不小心用了二氯甲烷也会“翻车”,这样的惨案屡屡发生。叠氮反应到处都潜伏着危险,所以要格外注意和小心。


今天的主要目的是唤起各位实验室“搬砖人”对危险的无机叠氮化物的警觉,但不要忘了有机叠氮化物也一样的危险。


结束语



在论文的最后,作者和审稿人总结道“一定要十分密切注意安全问题。为了不让悲剧重演,一定要努力提升应对危险状况的知识储备”。无论是多危险的试剂只要取用得当,也是一把利剑。心中知识足,实验稳当当。


补记



在篇论文刊登前,JOC杂志就有一篇出自Gazvoda的文章。

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引用自论文J. Org. Chem. 2022, 87, 4018


从上图看,叠氮化铜(II)+HN3是最好的条件。在论文的Conclusion部分有这么一段话:

It is noteworthy that hydrazoic acid was recently used for the large-scale synthesis of an early aryltetrazole intermediate in the synthesis of a drug candidate, giving the developed method the potential for scaling-up.

该篇论文发表后,有不少投诉意见飞到杂志编辑部,指出这结论有安全隐患。最后论文的作者不得不在Addition & Correction中补充说明“伴随有NH3生成的反应里不充分考虑浓度和金属来源就提出加大反应规模,这是十分不理智的”。从事新反应开发的读者们,请谨记千万不要被新反应的成就冲昏头脑而在论文中写出一些不负责任的结论。

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