简单实用方法制备双环[3.1.1]庚烷——间位取代苯的生物电子等排体

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近年来,三维笼状结构分子是有机化学和药物化学中的热门研究主题,它可以作为芳环电子等排体,取代候选药物结构中的平面芳环以改善其理化性质。在此之前,间位取代苯的生物电子等排体仍然具有挑战性。近日,东京大学Kazunori Miyamoto教授团队报道了一种双环[3.1.1]庚烷(bicyclo[3.1.1]heptane,BCH)骨架,可作为新型的间位取代苯生物电子等排体中,作者介绍了一种以新开发的1,5-二碘双环[3.1.1]庚烷1为原料制备[3.1.1]螺桨烷的实用方法。基于[3.1.1]螺桨烷(2)前体,最终可合成结构多样的官能团化BCHs。该工作以题为Practical and Facile Access to Bicyclo[3.1.1]heptanes: Potent Bioisosteres of meta-Substituted BenzenesJ. Am. Chem. Soc. 上发表(DOI: 10.1021/jacs.2c09733)。

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Figure 1. 3D笼状骨架作为苯环的电子等排体(来源:J. Am. Chem. Soc.

基于“跳出平面(escape from flatland)”这一概念,用3D笼状骨架代替平面芳香环,是药物化学/药物发现的研究热点,因为这是一种有效的策略,可以提高药物的代谢稳定性和水溶性等性质。具有代表性的例子是双环[1.1.1]-戊烷(BCP)骨架,它是对位取代苯的生物电子等排体(Figure 1A)。最近,本文作者及其他课题组开发了多种合成方法,利用[1.1.1]螺桨烷将BCP结构引入到有机分子中。如Figure 1B所示,相较而言,邻位或间位取代苯的生物电子等排体则只有少数几例报道。作者认为,双环[3.1.1]庚烷(BCH)骨架是一种有效的间位取代苯的生物电子等排体(Figure 1c),因为就取代基的键角和取代基之间的间距而言,BCH结构与间取代苯具有高度的同源性。如Figure 1D所示,作者利用1,5-二碘双环[3.1.1]庚烷(1,I2-BCH)顺利合成了[3.1.1]-螺桨烷(2)的方法,经过2的一系列官能团化反应,得到结构多样的BCH化合物。

在此之前,合成[3.1.1]-螺桨烷(2)的方法缺乏实用性,存在反应步骤多、条件苛刻、收率低,以及使用HgO有毒试剂等缺陷。对于化合物1 I2-BCH,此前没有相应的合成方法报道,作者认为设计合理的路线可以顺利合成I2-BCH,进一步通过碘-金属交换反应便能快速得到化合物2

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Scheme 1. I2-BCH的合成(来源:J. Am. Chem. Soc.

如Scheme 1所示,商业可得的1,3-环己二甲酸3首先通过酯化反应以定量的收率得到化合物4,随后在强碱作用下发生取代反应得到化合物5,进一步发生分子内取代反应得到桥环化合物6,然后化合物6脱去酯基保护得到羧酸7,最后经历Barton碘代脱羰基化反应,以50%总收率得到目标化合物1I2-BCH)值得一提的是,化合物1是一个稳定的化合物,即使在室温条件下光照一个月也可以保持稳定。

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Table 1. 制备[3.1.1]螺桨烷2(来源:J. Am. Chem. Soc.

得到化合物1后,作者考虑到碘-锂交换反应,碘离子离去后会形成[3.1.1]螺桨烷2,开始对各种有机锂试剂和反应溶剂进行考察(Table 1)。总结而言,该反应适合在醚类溶剂中进行,分别在tBuLi(2.0当量)、sBuLi(2.0当量)、nBuLi(2.0当量)MeLi(1.0当量)或PhLi(1.5当量)存在下,都能以接近定量的收率得到目标产物2

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Table 2. [3.1.1]螺桨烷与烷基/杂芳环碘代物的反应(来源:J. Am. Chem. Soc.

随后,作者使用各类碘代化合物对化合物2的反应性进行了考察(Table 2)。化合物2展示出高活性的双自由基性质,在黑暗无引发剂的条件下,多种碘代乙酸酯、碘代乙腈类化合物及溴代丙二酸酯可以与其发生反应,得到目标产物8−14(27-86%)。这些结果与Anderson报道的三乙基硼烷引发[1.1.1]螺桨烷的卤代烷基化形成鲜明对比。特别值得注意的是,这种无引发剂的策略也适用于广泛的杂芳环碘化物,包括2-碘吡啶、2-碘喹啉和1-碘异喹啉(15−17)。其它缺电子的含氮杂环,如2-碘嘧啶和2-碘吡嗪也能参与转化(1819)。而3-碘吡啶、2-碘代唑类化合物、碘苯和4-碘苯甲醚则完全不反应。另外,各类取代的2-碘吡啶也可得到相应的插入产物20−23,但是反应条件尚待进一步优化。当使用2,6-二碘吡啶时,以30%的产率得到产物24,同时形成双插入产物25(8%)。除了上述碳卤化反应外,不需要任何引发剂,[3.1.1]螺桨烷也可插入到对甲苯磺酰碘的S−I键中(26,72%)。

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Scheme 2 [3.1.1]螺桨烷的官能团化反应(来源:JACS

与[1.1.1]螺桨烷类似,利用[3.1.1]螺桨烷的双自由基性质也可以实现其多种官能团转化反应。具体包括与苯硫酚的氢硫化反应(27,85%),自由基引发剂Et3B存在下的氢锡化反应,黑暗及紫外光照下的双硫化反应(29,收率分别为47%和76%),与丁二酮的双乙酰化反应(30,92%)以及碘代全氟烷基化反应(31,89%)。

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Scheme 3. 产物的转化(来源:J. Am. Chem. Soc.

最后,作者也针对化合物31进行了多种官能团转化反应。通过Kumada交叉偶联得到苯基取代的BCH 32(75%);通过叔丁基锂得到的有机锂中间体可以捕获CO2生成羧酸33(65%);该有机锂中间体也可以与iPrOBpin反应得到对应的硼酸酯34(51%),进一步氧化可得到BCH醇35(68%)。另外,考虑到很多苯乙酸衍生物具有抗炎活性,作者也通过简单几步反应顺利得到基于BCH骨架的苯乙酸类似物37(92%)。

Masanobu Uchiyama教授课题组在设计合成的稳定化合物I2-BCH的基础上,实现了[3.1.1]螺桨烷的实用合成及其各种官能团化反应,从而开辟了合成多样化双环[3.1.1]庚烷的新途径。在没有自由基引发剂的条件下,[3.1.1]螺桨烷可以顺利插入到各种烷基卤代物及芳基碘代物中,它对一系列经典反应物的反应活性显示出与[1.1.1]螺桨烷相似的性质。作者也将基于BCH骨架作为间取代苯生物电子等排体这一理念,合成更多的药物以证明其实用价值。

文献详情:


Practical and Facile Access to Bicyclo[3.1.1]heptanes: Potent Bioisosteres of meta-Substituted Benzenes.Toranosuke Iida, Junichiro Kanazawa,* Tadafumi Matsunaga, Kazunori Miyamoto, Keiichi Hirano,* Masanobu Uchiyama*. J. Am. Chem. Soc. 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c09733



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