当二氟甲基酮遇上有机超碱,直接去质子官能团化

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近日,法国上阿尔萨斯大学Gilles Hanquet课题组实现了α,α-二氟甲基酮的去质子官能团化,该反应利用催化量有机超碱和硅烷添加剂,可以生成相应的二氟烯酸盐,并醛捕获,可以高产地得到各种α,α-二氟羟基酮。这一策略具有良好的官能团耐受性和非对映选择性,d.r.高达93:7。另外,该方法适用于多种亲电试剂,具有良好的应用前景。


与不含氟的类似物相比,含氟分子往往具有独特的生物活性。目前,进入全球市场53%的农用化学品和18%的药品至少含有一个氟原子。在氟合成子中,二氟亚甲基基团是一种具有吸引力的结构,其中,α,α-二氟甲基酮和α,α-二氟-β-羟基酮是可用于获取各种二氟甲基化合物的多功能结构。此外,含有二氟酮单元的生物活性分子已被证明是许多酶(如HIV蛋白酶或GABAB受体)的有效抑制剂。二氟烯醇酯的生成是构建二氟酮的一种方法,目前已有几种策略通过Mukaiyama羟醛缩合反应制备α,α-二氟-β-羟基酮。这些方法需要制备二氟烯醇硅醚前体或通过Reformatsky反应进行。因此,烯醇硅醚较差的稳定性和化学计量的有机金属试剂的使用是这类方法不可避免的问题。Colby课题组利用开发的稳定前体释放三氟乙酸酯生成二氟烯醇盐。但这种方法需要对底物预官能团化。Leclerc课题组提出了Brook重排/氟消除的方法,但该策略因为酰基硅烷难以获得受到限制。目前,还没有一种方法能实现α,α-二氟甲基酮的直接脱质子反应,这可能是所生成的碳负离子由于相邻氟的电子斥力导致稳定性较差。

作者此前已经报道了二氟甲基亚砜的脱质子化。作者使用Schwesinger超碱 (P4-tBu)获得α,α-二氟羟基亚砜。Shibata和Mikami课题组已经证明,该碱可以通过抗衡离子P4-tBu/H+稳定“裸”α-氟碳负离子,并增加对亲电试剂的反应活性。另外,硅添加剂(如TMSP)可以实现P4-tBu的再生。因此,受这种新的“超碱有机催化剂”的启发,作者希望利用化学计量的超碱实现前所未有的α,α-二氟甲基酮的直接去质子官能团化。

当二氟甲基酮遇上有机超碱,直接去质子官能团化  第1张

图1. 研究背景(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

首先,作者以3g和对茴香醛为模型底物进行条件筛选,最终确定最佳条件为:氩气气氛下,1.0当量的α,α-二氟甲基酮,1.2当量的醛,1.5当量的TMSP, 10 mol%的P4-tBu在THF中,0到25℃反应24 h。用TBAF脱硅,25℃反应1h后,以93%的高分离收率获得了目标产物4l

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图2. 条件筛选(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者在最佳条件下进行了底物拓展。4a19F NMR产率为45%,但存在3a自缩合的副产物5,即无法获得4a的纯品,这与此前Leclerc课题组对其易降解的描述一致。为了避免副产物的形成,对位引入-OMe后4b的产率为39%,如果使用α-CF3则不能得到4c。邻位引入-OMe或-Cl的二取代酮的收率分别为68%和72% (4e-f)。均三甲苯和五甲基二氟甲基酮的产率较高(4g-h)。另外,杂环酮的底物并不适于该反应(4i-j)。在现有条件下与金刚烷酮反应时,4k产率仅为20%,将硅源改为N(TMS)3可以减少67的生成,获得了91%的收率。与环己基酮反应时,仅检测到痕量4l。炔酮并没有成功,因为产物被完全降解。综上所述,与芳基二氟甲基酮相连的取代基具有重要作用,与富电子和邻位取代的芳基酮反应更有效。一方面,给电子取代基的引入降低了酮的亲电性,从而限制了自缩合副产物的生成。另一方面,对于邻位取代底物,位阻大的芳香环被扭离共轭,从而保护羰基不发生二聚化。对于脂肪族酮,只有不可烯醇化的衍生物可以反应,这可能是由于羰基两侧去质子化的竞争。

随后,作者对醛的适用范围进行探究。3a和对三氟甲基苯甲醛反应得到4n,产率为70%。如预期的那样,使用更缺电子的亲电试剂代替苯甲醛可以防止酮的二聚。芳醛在苯环对位上带有给电子基团或吸电子基团,可使目标产物产率达到4o-t(68-88%)。邻位和间位取代也有很好的结果,产率最高可达85% (4u-v)。杂芳醛(4w-z)也提供了令人满意的产量(67-87%)。烷基醛的对应产物4ab4ac、4ad的产率在50-81%之间。随后,作者发展了该反应的非对映选择性版本。由于2-(苄氧基)丙醛具有中心手性,获得了良好的d.r(70:30),以30%的收率分离得到主要的非对映异构体4ae,该非对映异构体为外消旋混合物,可能是由于反应过程中母体醛发生了外消旋化。含两个相邻立体中心的醛对应的产物4af的产率为83%,d.r.为93:7且具有>99%的e.e.。

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图3. 底物拓展(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

结合此前的作者,作者提出该反应机理有两条路径。路径一首先发生3与P4-tBu酸碱反应,并与醛缩合得到A。生成的醇氧化合物与TMSP反应得到C。此时形成的B将作为碱与另一个当量的酮继续反应。在脱硅之前,通过对粗混合物的分析可观察到C,从而支持了作者的假设。另外,在TMSP存在的情况下,挥发性丙烯的生成可以作为反应驱动力。考虑到反应可以在没有TMSP的情况下进行,作者提出了第二种途径。3脱质子后与醛反应得到的负离子继续做碱得到4

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图4. 反应机理(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

最后,作者对不同亲电试剂进行了进一步拓展。亚胺的对应产物13a13b产率高达70-88%。α-β不饱和酮只能得到1,4-加成物13c,产率为60%,而丙烯醛只能得到1,2-加成物4aa。与苯甲酸酐反应能以30%的收率制得二酮13d。作者还研究了与PhSSPh的反应,相应产物13e的产率为61%。与炔基溴反应可得13g,但由于易降解不能分离,核磁收率为62%。

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图5. 反应拓展(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Gilles Hanquet课题组利用催化量有机超碱首次实现了二氟甲基酮的直接脱质子官能团化。该反应官能团耐受性好,产率可达95%。另外,该去质子官能团化策略同样适用于其它亲电试剂,从而可合成多种高价值的二氟甲基化合物,具有良好的应用前景。


文献详情:

Amélia Messara, Armen Panossian, Koichi Mikami, Gilles Hanquet*, Frédéric R. Leroux*. Direct Deprotonative Functionalization of α,α-Difluoromethyl Ketones using a Catalytic Organosuperbase. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202215899

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