制药工业中,光学活性α-氨基硼酸衍生物作为α-氨基酸衍生物的生物电子等排物的应用越发重要,而其催化不对称合成方法是一项重要挑战。近日,美国国家科学院院士、美国艺术与科学院院士、加州理工学院Gregory C. Fu课题组报道了一种铜催化氨基甲酸酯和外消旋α-氯代硼酸酯的N-烷基化反应,实现了α-氨基硼酸衍生物的对映选择性合成。同时,作者还对反应的机理进行了研究。
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)具有生物活性的α-氨基硼酸衍生物在抗菌、抗癌、抗病毒等方面具有重要作用,因此此类化合物的对映选择性合成备受化学家们的关注(Figure 1A)。早期控制α-手性中心的方法主要依赖于非对映选择性过程,例如手性助剂,其中化学家们也开发了手性催化剂控制手性中心的方法,如烯基硼酸酯的氢胺化、醛亚胺和酮亚胺的硼化、烯酰胺的加氢硼化、末端炔烃的串联硼氢化-氢胺化以及硼基取代亚胺的氢化反应。此外,化学家们还开发了一种催化不对称合成α-氨基硼酸衍生物的补充方法,其中以市售的linchpin A为底物(Figure 1B)。首先,通过碳亲核试剂的取代反应生成了外消旋B,然后氮亲核试剂进行不对称取代反应,从而生成了对映体富集的目标产物C(此类反应存在如下的挑战:立体化学的控制、HCl消除、NH2R的过度烷基化等)。虽然经典的取代途径(如SN1和SN2)通常不适合此类型的不对称取代反应,但最近化学家们发现,手性催化剂可实现相关氮亲核试剂和外消旋亲电试剂之间的不对称取代反应。近日,Gregory C. Fu课题组报道了一种手性铜催化氨基甲酸酯和外消旋α-氯代硼酸酯的N-烷基化反应,实现了α-氨基硼酸衍生物的对映选择性合成(Figure 1C)。
美国国家科学院院士、美国艺术与科学院院士、加州理工学院Gregory C. Fu课题组开发了一种新型的模块化方法,通过手性铜催化氨基甲酸酯和外消旋α-氯代硼酸酯的N-烷基化反应,实现了α-氨基硼酸衍生物的对映选择性合成。同时,该策略采用了市售的催化剂组合(CuCl、手性二胺L1和二级膦P1),并具有良好的官能团兼容性。机理研究表明,手性铜催化剂实现了外消旋亲电试剂的动力学拆分,并且在反应条件下,二级膦P1可被α-氯代硼酸亲电试剂烷基化,生成的三级膦可能在对映选择性C-N键形成过程中充当铜的配体。
文献详情:
Giuseppe Zuccarello, Suzanne M. Batiste, Hyungdo Cho, Gregory C. Fu*. Enantioselective Synthesis of α‑Aminoboronic Acid Derivatives via Copper-Catalyzed N‑Alkylation. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c00038
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