CNS药物经典系列：氯氮平（Clozapine）

前言：
CNS药物经典系列主要参考是ACS Chemical Neuroscience期刊的《Classics in Chemical Neuroscience》系列文章，结合笔者找到的相关资料，给读者介绍经典的CNS药物，包括构效关系、化学合成、药代动力学、药理学、适应症和不良反应等。

开发简史：
1950年代出现了用于治疗精神分裂症的第一代抗精神病药物（first generation antipsychotic, FGA）氯丙嗪和氟哌啶醇。然而，FGA会诱发锥体外系副作用（Extrapyramidal symptoms, EPS）和类帕金森运动障碍，且只能缓解阳性症状。EPS是指身体的运动系统受到药物干预而导致运动功能障碍，常见症状包括肌肉张力异常（持续痉挛和收缩）、迟发性运动不能及静坐不能等。此外，30-70%的精神分裂症患者属于难治性精神分裂症，对这些用于缓解阳性症状的药物无反应。

氯氮平是自1950年氯丙嗪发现以来精神分裂症治疗的第一个真正突破，由瑞士药企Sandoz（诺华前身之一），能有效治疗阳性、阴性和部分认知症状（记忆、语言学习和语言流畅性），对难治性患者具有前所未有的疗效。然而，氯氮平并不是万能药。事实上，由于存在严重不良事件的风险，氯氮平曾一度退出市场，后来才被重新引入（1989年才在美国上市），是目前治疗难治性精神分裂症的最有效药物之一。氯氮平之后，又出现了一系列第二代抗精神病药物（second generation antipsychotic, SGA）如奥氮平和喹硫平，以及第三代抗精神病药物（third generation antipsychotic, TGA）如阿立哌唑和卡利拉嗪。

图1. 第一代、第二代和第三代抗精神病药物的分子结构示例。

分子特征：
氯氮平是三环苯二氮卓类药物，符合Lipinski的所有规则，分子量为326，氢键给体数为1、氢键受体数为3，cLogP为3.7，显示出色的DMPK和CNS渗透性。

化学合成：

图2. 氯氮平的合成路线。

药代动力学：

氯氮平是一种分布良好的CNS渗透性化合物，空腹口服给药时吸收率为 90-95%。然而，由于首过效应高，绝对口服生物利用度为50-60%。氯氮平显示出与血浆蛋白的低结合，并且在口服给药后约 2 小时达到峰值血浆水平。此外，氯氮平被CYP 450酶（尤其是1A2 和3A4）广泛代谢，导致80%的剂量作为代谢物从尿液 (50%) 和粪便 (30%) 中排出。绝大多数代谢物是无活性的，但N-去甲基代谢物（4，NDMC）是有活性的，可占氯氮平循环剂量的 10-90%。

图3. 氯氮平的体内代谢途径。

药理学：

虽然氯氮平是D2拮抗剂，但在治疗浓度下它仅占据40–60%的D2受体；相比之下，FGA占据 >80%的D2受体，这可能是氯氮平没有EPS副作用的原因（EPS发生在~80%的D2受体占有率）。除D2外，氯氮平对5-HT 2A受体具有高亲和力。这种温和的D2活性与广泛的胆碱能（毒蕈碱型受体，M受体）、肾上腺素能（α受体）和血清素能活性相结合，可能是氯氮平产生独特的功效的原因。

表1. 氯氮平和活性代谢物的药理学特征。

构效关系：
氯氮平是以三环类抗抑郁药丙咪嗪的结构为基础，进行简单的SAR得到。

副作用：

氯氮平有五个黑框警告（几乎是所有抗精神病药物中最严重的副作用），分别是：粒细胞缺乏症、癫痫发作、心肌炎、其他心血管和呼吸系统不良反应以及痴呆相关精神病老年患者死亡率增加。其中最严重的是粒细胞缺乏症，这导致了1975年氯氮平的召回。氯氮平的另一个严重问题是体重增加，通常在治疗的前6个月内体重增加 ≥ 7%。研究表明，氯氮平会破坏新陈代谢，从而使身体从脂肪中获取的能量增加而不是从碳水化合物中获取，从而导致高碳水化合物水平，最终可能导致胰岛素抵抗和糖尿病。其他不良事件包括尿失禁、戒断反应、便秘和肝酶升高。与FGA不同的是，氯氮平EPS的发生率较低，并且对催乳素水平没有影响。

适应症和相关疾病介绍：

目前，氯氮平被FDA批准用于治疗难治性精神分裂症、降低精神分裂症或分裂情感障碍患者的自杀行为风险。与FGA和其他SGA相比，氯氮平显著降低了高达88%的自杀未遂率。对100000名患者的回顾性分析显示，自杀率比预期低25-50%。

精神分裂症是一种严重的精神障碍，全球的发生率约为1/300（WHO数据），患者特征包括幻觉、妄想、情感迟钝、动力下降和沟通混乱等。精神分裂症有两个主要症状：阳性症状和阴性症状。阳性症状包括妄想、概念混乱、幻觉、兴奋、自大、多疑和敌意。负面症状包括情感迟钝、情绪退缩、融洽关系不佳、被动、抽象思维困难、缺乏自发性和刻板思维。尽管精神分裂症的确切病理生理学仍未解决，但苯丙胺和麦角酰二乙胺 (LSD) 诱导的动物模型表明过度活跃的多巴胺和血清素受体对阳性（多巴胺）和阴性（血清素）症状产生的影响。治疗精神分裂症的一线治疗包括利培酮、奥氮平、帕潘立酮、齐拉西酮、喹硫平和阿立哌唑等非典型抗精神病药物。

参考文献：
[1] Classics in Chemical Neuroscience: Clozapine. ACS Chem. Neurosci. 2013, 4,1018–1025.