利用羧酸的一步对映选择性α-胺化制备手性α-氨基酸

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近日,美国欧柏林学院(Oberlin CollegeShuming Chen课题组德国马尔堡大学Philipps-Universität MarburgEric Meggers课题组报道了铁催化羧酸的α-胺化反应,高对映选择性的实现了α-氨基酸的制备。利用此策略可以高效实现一系列α-单取代氨基酸、α,α-二取代氨基酸的合成,并具有良好的官能团兼容性。值得注意的是,利用此方法还可以实现一系列药物、天然产物分子的直接胺化,展现出良好的应用性。机理研究表明反应涉及自由基反应中间体。相关成果发表在Nat. Synth.上,文章链接DOI:10.1038/s44160-023-00267-w

利用羧酸的一步对映选择性α-胺化制备手性α-氨基酸  第1张

(图片来源:Nat. Synth.
胺是天然分子和药物中最常见的官能团之一。因此,发展经济和可持续的胺基引入方法具有重要意义。虽然利用过渡金属催化,乃春介导的分子间C-H直接胺化是一种向分子内引入胺基的高效方法。然而,由于有机分子中C-H键种类繁多,因此对分子间C-H胺化反应的区域选择性提出了严峻的挑战。此外,对于底物未与金属结合的外球C-N键形成过程,通常难以实现其立体选择性控制(Fig. 1a)。目前,这两个方面限制了乃春介导的分子间C(sp3)-H胺化在合成化学中的广泛应用。
近年来,过渡金属催化的导向C-H活化过程得到了广泛的发展。其通常通过环金属中间体的形成来高位点选择性的活化C-H键,随后通过碳-金属键的转化来实现官能团化。然而,此类反应大都需要使用贵金属,如Pd, Ru, Rh, Ir等来实现环金属化过程。而利用乃春插入C-H键,且在不形成C-M(M = 金属)键的条件下实现C(sp3)-H胺化过程却少有报道(Fig. 1b)。最近,美国欧柏林学院Shuming Chen课题组德国马尔堡大学Eric Meggers课题组发展了廉价金属铁催化羧酸的直接α-胺化反应,高对映选择性的实现了一系列手性α-氨基酸的制备。(Fig. 1c)。下载化学加APP到你手机,更加方便,更多收获。
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(图片来源:Nat. Synth.
首先,作者以苯乙酸(PAA)为模板底物进行反应尝试和条件筛选(Table 1)。当使用PAA (27.2 mg; 0.2 mmol), BocNHOMs (84.5 mg; 0.4 mmol; 2 equiv.), 哌啶 (82 μl; 0.8 mmol; 4 equiv.), (R,R)-FeBIP (8.9 mg; 8 mol%),o-DCB (2 ml)中,N2氛围下,-1oC搅拌20 h可以以77%的分离产率,93%的ee得到α-氨基酸产物(S)-1(Table 1,entry 3)。
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(图片来源:Nat. Synth.
在确定了最优反应条件后,作者对此转化的底物范围进行了探索(Table 2)。实验结果表明,一系列不同取代的PAA均可顺利实现转化,以30-93%的产率,优良的对映选择性实现α-芳基氨基酸、α,α-二取代氨基酸1-41的合成。其中,甲基、叔丁基、苯基、甲氧基、氟、氯、叠氮基、三氟甲基、甲氧羰基等不同官能团均具有良好的兼容性。除此之外,此体系对一系列复杂生物活性分子骨架也具有良好的兼容性(包括isoxepac (42, 59%, 90% ee)diclofenac (43, 37%, 83% ee)、indomethacin (44, 75%, 70% ee)lithocholic acid (45, 43%, 23/1 d.r.)d-desthiobiotin (46, 40%, 21/1 d.r.)ibuprofen (47, 87%, 91% ee)ketoprofen (48, 88%, 90% ee)naproxen (49, 65%, 85% ee))。这些成功的例子进一步证实了作者所发展的一步氨基酸合成方案的实用性,因为它能够方便地将含羧酸的药物、药物类似物和天然产物转化为相应的手性α-氨基酸。
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(图片来源:Nat. Synth.
随后,为了深入理解反应机理,作者进行了一系列控制实验(Fig. 2)。首先,当利用苯乙酸甲酯参与反应时,并未检测到相应的产物,由此表明羧基官能团在转化中的重要作用(Fig. 2a)。此外,当作者使用BocNHOBz替代BocNHOMs作为胺化试剂时,反应不发生。当体系中不存在(R,R)-FeBIP时并未检测到Azanyl 酯的生成,由此排除了反应经历原位生成的Azanyl 酯中间体的可能性。随后,作者通过平行KIE实验(kH/kD = 2.0)得出C-H断裂为该反应的决速步骤(Fig. 2b)。接下来,当作者使用含有Z-式烯烃的底物反应时,产物中的C=C发生了完全的异构化,以23%的核磁产率得到相应的E-式烯烃产物,且E/Z>100/1。由此表明反应经历了烯丙基自由基中间体(Fig. 2c)。最后,当作者使用光学纯的起始原料2-PPA反应时,未反应的原料均未发生消旋,且产物均为S构象α-氨基酸(Fig. 2d)。此外,Hammett研究表明在决速步中形成的中间体具有强烈的自由基特征。
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(图片来源:Nat. Synth.
基于上述实验结果,作者提出了此转化可能的反应机理(Fig. 3)。首先,碱诱导铁催化剂与胺化试剂形成铁乃春中间体A。随后其与脱质子的羧酸底物配位形成中间体B,并经历分子内1,5-氢原子转移得到双自由基中间体C,其可以通过键的旋转得到优势构象。接下来,通过自由基的再结合构建C-N键,从而得到中间体D。最后,通过释放去质子产物完成催化循环。 
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(图片来源:Nat. Synth.
最后,作者通过DFT计算对反应中的立体控制机理进行了进一步的研究(Fig. 4)。并得出如下结论:1)双自由基中间体II的寿命相对较长,这可能会通过键旋转导致立体消融;2)1,5-氢原子转移过程会优先攫取前-R-氢原子;3)自由基再结合的过渡态5TS-2-S 5TS-2-R相比具有较低的自由能。
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(图片来源:Nat. Synth.

总结

Shuming Chen课题组Eric Meggers课题组报道了利用廉价金属铁催化实现了简单易得的羧酸的直接α-胺化反应,仅需一步就高对映选择性的实现了一系列α-单取代氨基酸、α,α-二取代氨基酸的制备。此外,利用此方法还可以实现一系列药物、天然产物分子的直接胺化,具有良好的应用性。机理研究表明反应涉及铁乃春中间体,并通过1,5-氢原子转移和自由基再结合实现C-N键的构建


文献详情:


Chen-Xi Ye, Drew R. Dansby, Shuming Chen*, Eric Meggers*. Expedited synthesis of α-amino acids by single-step enantioselective α-amination of carboxylic acids. Nat. Synth.2023, https://doi.org/10.1038/s44160-023-00267-w



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