铱/铝“做朋友”，协同催化饱和环胺的β-C(sp³ )-H硼化
近日，日本京都大学Yoshiaki Nakao与Shigeyoshi Sakaki团队开发了一种铱/铝协同催化体系，实现了饱和环胺和内酰胺的β-选择性C-H硼化反应。同时，当使用联萘酚衍生的手性铝催化剂时，可实现对映选择性硼化反应，且具有出色的立体控制水平。计算研究表明，与底物形成Lewis对对于降低还原消除决速步骤中的过渡态能量至关重要。文章链接DOI：10.1002/anie.202300704（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）饱和含氮杂环骨架广泛存在于各类生物活性有机分子，如药物和天然生物碱中（Figure 1A）。然而，对于官能团化环胺的制备在很大程度上依赖于传统的多步反应，涉及预官能团化线性前体的环化（Figure 1B，left）。作为一种更为高效的策略，母体骨架中C-H键的直接官能团化备受化学家们的关注（Figure 1B，right）。与含氮化合物的α-C-H官能团化反应相比，基于导向基团或烯胺中间体的策略，化学家们已实现少量饱和环胺的β-官能团化反应。从分子多样性的角度来看，考虑到有机硼化合物能够经历各种成键反应，用C-B键选择性取代C-H键可在制备官能团化环胺的过程中生成一种通用的中间体。在过去的二十年里，化学家们已开发一系列过渡金属催化的C(sp3)-H键的硼化反应。然而，对于饱和环胺的β-选择性C-H硼化仍然是一种难以捉摸的转化。最近，Hartwig课题组（Science 2020, 368, 736.）报道了一种饱和环胺的β-选择性和非-对映选择性C(sp3)-H硼化反应。2017年，Nakao课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4853.）开发了一种铱/铝共催化体系，实现了(杂)芳烃的对位选择性C(sp2)-H硼化反应（Figure 1C）。2019年，Nakao课题组（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7972.）开发了一种双官能团化Lewis酸性铱催化剂，可用于(杂)芳烃的间位选择性硼化反应。受此启发，近日，日本京都大学Yoshiaki Nakao与Shigeyoshi Sakaki团队开发了一种铱/铝协同催化体系，实现了饱和环胺和内酰胺的β-选择性C-H硼化反应。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。首先，作者以N-新戊酰基吡咯烷1a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Figure 1D）。当以[Ir(cod)OMe]2（5.0 mol%）作为催化剂，B2pin2（3.0 equiv）作为硼源，MAD（10 mol%）作为Lewis酸性助催化剂，tmphen（3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉，10 mol%）作为配体，在2,2,4-三甲基戊烷溶剂中80 oC反应16 h，可以87%的分离收率得到产物2a（Figure 1D）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）在获得上述最佳反应条件后，作者对环胺底物1的范围进行了扩展（Figure 2）。首先，N-Piv取代的哌啶，可以52%的收率得到单硼化产物2b和以23%的收率得到双硼化产物3。N-Piv取代的氮杂环庚烷，可以23%的收率得到产物2c。其次，2-和3-位含有各种取代基的吡咯烷和哌啶，均可顺利反应，获得相应的产物2d-2i，收率为32-70%，dr为16:1->20:1。此外，反式十氢喹啉和桥接的双环胺衍生物，也是合适的底物，获得相应的产物2j-2l，收率为53-69%，dr > 20:1。同时，内酰胺衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物2m-2n，收率为63-76%。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 3）。首先，2k在NaBO3·4H2O条件下进行羟基化反应，可以70%的收率得到醇化合物4，dr > 20:1。2g在MeONH2/tBuOK/Boc2O条件下进行胺化反应，可以67%的收率得到胺化化合物5，dr > 20:1（Figure 3A）。其次，当以NiCl2·dme（5.0 mol%）作为金属催化剂，[Ir(dFCF3ppy)2(bpy)]PF6（2.5 mol%）作为光催化剂，dtbbpy（5.0 mol%）作为配体，Cs2CO3（1.5 equiv）作为碱，365 nm LED作为光源，1,4-二氧六环作为溶剂时，三氟硼酸钾衍生物6（由内酰胺1l制备）可与几种芳基卤化物进行偶联反应，可以46-56%的收率得到偶联产物7a-7c（Figure 1B）。与前期通过苯甲醛多步合成Rolipram方法相比，该策略更为高效。随后，作者对对映选择性硼化反应的条件进行了筛选（Figure 1C）。当以[Ir(cod)OMe]2（5.0 mol%）作为催化剂，B2pin2（3.0 equiv）作为硼源，tmphen（10 mol%）作为配体，(S)-8c（10 mol%）作为手性配体，Al(iBu)3（11 mol%）作为Lewis酸催化剂，在2,2,4-三甲基戊烷溶剂中80 oC反应9 h，可以63%的分离收率得到产物(S)-2a，er为88:12。同时，一系列环胺底物，均可顺利进行对映选择性硼化反应，获得相应的产物2b、2k、2m和2n，收率为41-58%，er为65:35-99:1。此外，(R)-2m可在呋喃/nBuLi/NBS条件下进行进一步偶联，可以59%的收率得到化合物(R)-9，er为99:1。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）为了深入了解Lewis酸性铝助催化剂的作用和β-选择性的起源，作者进行了相关DFT计算的研究（Figure 4）。首先，静态(phen)Ir(Bpin)5（10）释放B2pin2生成三硼基配合物11，从而引发反应。由于AlMe3与1b的氧原子的相互作用更强，可生成Lewis对1b[Al]。其次，β-C-H键的氧化加成，可生成Ir(V)配合物13。随后，B-C键的还原消除，可生成β-硼化产物2b，同时形成了铱配合物16。值得注意的是，计算结果表明，还原消除是决速步骤，并且还原消除过程在加速C-B键形成步骤中具有重要的作用（Figure 4A）。此外，Lewis酸性助催化剂通过诱导效应稳定C(sp3)-价轨道，从而导致更强的Ir-Cβ键，这是还原消除步骤中具有更高Eint的原因（Figure 4B和Figure 4C）。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
日本京都大学Yoshiaki Nakao与Shigeyoshi Sakaki团队通过Lewis酸性铝助催化剂的使用促进了Ir-催化的C-H硼化反应中原本缓慢的还原消除步骤，从而可实现饱和环胺的位点和立体选择性功能化。计算研究表明，还原消除是决速步骤，并且其在加速C-B键形成步骤中具有重要的作用。这种协同催化策略将在C-H功能化领域得到广泛应用。文献详情：
Yusuke Kuroda, Kyungho Park, Yuto Shimazaki, Rong-Lin Zhong, Shigeyoshi Sakaki,* Yoshiaki Nakao*. An Iridium/Aluminum Cooperative Strategy for the β-C(sp3)–H Borylation of Saturated Cyclic Amines. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202300704
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