铱/铝“做朋友”,协同催化饱和环胺的β-C(sp³ )-H硼化

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近日,日本京都大学Yoshiaki Nakao与Shigeyoshi Sakaki团队开发了一种铱/铝协同催化体系,实现了饱和环胺和内酰胺的β-选择性C-H硼化反应。同时,当使用联萘酚衍生的手性铝催化剂时,可实现对映选择性硼化反应,且具有出色的立体控制水平。计算研究表明,与底物形成Lewis对对于降低还原消除决速步骤中的过渡态能量至关重要。文章链接DOI:10.1002/anie.202300704
铱/铝“做朋友”,协同催化饱和环胺的β-C(sp³ )-H硼化  第1张
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

正文

饱和含氮杂环骨架广泛存在于各类生物活性有机分子,如药物和天然生物碱中(Figure 1A)。然而,对于官能团化环胺的制备在很大程度上依赖于传统的多步反应,涉及预官能团化线性前体的环化(Figure 1B,left)。作为一种更为高效的策略,母体骨架中C-H键的直接官能团化备受化学家们的关注(Figure 1B,right)。与含氮化合物的α-C-H官能团化反应相比,基于导向基团或烯胺中间体的策略,化学家们已实现少量饱和环胺的β-官能团化反应。从分子多样性的角度来看,考虑到有机硼化合物能够经历各种成键反应,用C-B键选择性取代C-H键可在制备官能团化环胺的过程中生成一种通用的中间体。在过去的二十年里,化学家们已开发一系列过渡金属催化的C(sp3)-H键的硼化反应。然而,对于饱和环胺的β-选择性C-H硼化仍然是一种难以捉摸的转化。最近,Hartwig课题组(Science 2020368, 736.)报道了一种饱和环胺的β-选择性和非-对映选择性C(sp3)-H硼化反应。2017年,Nakao课题组(AngewChemIntEd201756, 4853.)开发了一种铱/铝共催化体系,实现了(杂)芳烃的对位选择性C(sp2)-H硼化反应(Figure 1C)。2019年,Nakao课题组(JAmChemSoc2019141, 7972.)开发了一种双官能团化Lewis酸性铱催化剂,可用于(杂)芳烃的间位选择性硼化反应。受此启发,近日,日本京都大学Yoshiaki Nakao与Shigeyoshi Sakaki团队开发了一种铱/铝协同催化体系,实现了饱和环胺和内酰胺的β-选择性C-H硼化反应。下载化学加APP到你手机,更加方便,更多收获。
首先,作者以N-新戊酰基吡咯烷1a作为模型底物,进行了相关反应条件的筛选(Figure 1D)。当以[Ir(cod)OMe]2(5.0 mol%)作为催化剂,B2pin2(3.0 equiv)作为硼源,MAD(10 mol%)作为Lewis酸性助催化剂,tmphen(3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉,10 mol%)作为配体,在2,2,4-三甲基戊烷溶剂中80 oC反应16 h,可以87%的分离收率得到产物2aFigure 1D)。
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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
在获得上述最佳反应条件后,作者对环胺底物1的范围进行了扩展(Figure 2)。首先,N-Piv取代的哌啶,可以52%的收率得到单硼化产物2b和以23%的收率得到双硼化产物3N-Piv取代的氮杂环庚烷,可以23%的收率得到产物2c。其次,2-和3-位含有各种取代基的吡咯烷和哌啶,均可顺利反应,获得相应的产物2d-2i,收率为32-70%,dr为16:1->20:1。此外,反式十氢喹啉和桥接的双环胺衍生物,也是合适的底物,获得相应的产物2j-2l,收率为53-69%,dr > 20:1。同时,内酰胺衍生物,也能够顺利进行反应,获得相应的产物2m-2n,收率为63-76%。
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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
紧接着,作者对反应的实用性进行了研究(Figure 3)。首先,2kNaBO3·4H2O条件下进行羟基化反应,可以70%的收率得到醇化合物4,dr > 20:1。2gMeONH2/tBuOK/Boc2O条件下进行胺化反应,可以67%的收率得到胺化化合物5,dr > 20:1(Figure 3A)。其次,当以NiCl2·dme(5.0 mol%)作为金属催化剂,[Ir(dFCF3ppy)2(bpy)]PF6(2.5 mol%)作为光催化剂,dtbbpy(5.0 mol%)作为配体,Cs2CO3(1.5 equiv)作为碱,365 nm LED作为光源,1,4-二氧六环作为溶剂时,三氟硼酸钾衍生物6(由内酰胺1l制备)可与几种芳基卤化物进行偶联反应,可以46-56%的收率得到偶联产物7a-7cFigure 1B)。与前期通过苯甲醛多步合成Rolipram方法相比,该策略更为高效。
随后,作者对对映选择性硼化反应的条件进行了筛选(Figure 1C)。当以[Ir(cod)OMe]2(5.0 mol%)作为催化剂,B2pin2(3.0 equiv)作为硼源,tmphen10 mol%)作为配体,(S)-8c(10 mol%)作为手性配体,Al(iBu)3(11 mol%)作为Lewis酸催化剂,在2,2,4-三甲基戊烷溶剂中80 oC反应9 h,可以63%的分离收率得到产物(S)-2a,er为88:12。同时,一系列环胺底物,均可顺利进行对映选择性硼化反应,获得相应的产物2b2k2m2n,收率为41-58%,er为65:35-99:1。此外,(R)-2m可在呋喃/nBuLi/NBS条件下进行进一步偶联,可以59%的收率得到化合物(R)-9er为99:1。
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为了深入了解Lewis酸性铝助催化剂的作用和β-选择性的起源,作者进行了相关DFT计算的研究(Figure 4)。首先,静态(phen)Ir(Bpin)510)释放B2pin2生成三硼基配合物11,从而引发反应。由于AlMe31b的氧原子的相互作用更强,可生成Lewis对1b[Al]。其次,β-C-H键的氧化加成,可生成Ir(V)配合物13。随后,B-C键的还原消除,可生成β-硼化产物2b,同时形成了铱配合物16。值得注意的是,计算结果表明,还原消除是决速步骤,并且还原消除过程在加速C-B键形成步骤中具有重要的作用(Figure 4A)。此外,Lewis酸性助催化剂通过诱导效应稳定C(sp3)-价轨道,从而导致更强的Ir-Cβ键,这是还原消除步骤中具有更高Eint的原因(Figure 4B和Figure 4C)。
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总结

日本京都大学Yoshiaki Nakao与Shigeyoshi Sakaki团队通过Lewis酸性铝助催化剂的使用促进了Ir-催化的C-H硼化反应中原本缓慢的还原消除步骤,从而可实现饱和环胺的位点和立体选择性功能化。计算研究表明,还原消除是决速步骤,并且其在加速C-B键形成步骤中具有重要的作用。这种协同催化策略将在C-H功能化领域得到广泛应用。

文献详情:


Yusuke Kuroda, Kyungho Park, Yuto Shimazaki, Rong-Lin Zhong, Shigeyoshi Sakaki,* Yoshiaki Nakao*. An Iridium/Aluminum Cooperative Strategy for the β-C(sp3)–H Borylation of Saturated Cyclic Amines. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202300704


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