烷基醇和烷基溴化物间的光促脱氧C(sp3)−C(sp3)偶联反应

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烷基醇和烷基溴化物间的光促脱氧C(sp3)−C(sp3)偶联反应  第1张

导读

最近,2021年诺贝尔化学奖得主、普林斯顿大学David W. C. MacMillan报道了一种氮杂卡宾(NHC)介导、三价铱光催化剂和镍催化剂接力催化的可见光促进脱氧C(sp3)−C(sp3)偶联反应,能够快速构建起极具挑战性的C(sp3)−C(sp3)键。在该光促偶联反应条件下,包括高张力三维结构分子(螺环、二环和稠环化合物)在内的一系列烷基醇和烷基溴化物都可以直接发生偶联。该偶联反应具有底物普适性广、反应条件温和的特征,有助于药物分子的后期衍生化。
相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/ jacs.3c01488)。

背景介绍(Figures 1-2):
药物候选物的临床成功与其饱和度直接相关,主要是因为富含sp3杂化轨道的分子具有理想药物属性,包括提高溶解性、降低熔点、降低脱靶概率,从而提高药物吸收能力并改进毒理学性质。尽管这类饱和架构分子具有药用价值,但已开发的绝大多数标准交叉偶联反应都应用于构建C(sp2)-C(sp2)键,用于构建C(sp3)-C(sp3)键的偶联反应少于5%(Figure 1a)。此外,已开发的C(sp3)-C(sp3)键构建方法也存在局限性:一个偶联试剂必须大大过量或所需起始原料不易获取(例如对空气和湿度敏感的烷基金属试剂)。

是最普遍的、最结构多样的烷基化试剂、但很少应用于交叉偶联反应。烷基溴化物则因为在反应性和稳定性方面的优势,在交叉偶联反应中常用作烷基化试剂(Figure 1b)。David W. C. MacMillan课题组曾报道了多种化合物间的可见光促进偶联反应,包括:烷基羧酸和芳基溴化物偶联构建C(sp3)-C(sp2)键(Science201445, 437−440)、烷基醇和芳基溴化物偶联构建C(sp3)-C(sp2)键(Nature2021598, 451−456)、烷基醇和烷基羧酸偶联构建C(sp3)-C(sp3)键(J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6185–6192)等。

最近,该课题组以烷基醇和烷基溴化物为偶联试剂,应用组内发展的光促偶联反应,实现C(sp3)-C(sp3)键的高效构建,以简化药物活性分子的后期修饰(Figure 1d)。


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(Figure 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.

如Figure 2所示,作者计划通过组内开发的镍金属光氧化还原催化途径实现烷基醇和烷基溴化物间的偶联。烷基醇1和苯并噁唑盐2反应生成NHC活化醇3。在可见光照射下,三价铱光催化剂4转化成长寿命具有氧化性的三重态铱催化剂663发生单电子转移氧化苯胺氮原子,得到自由基中间体77易于发生去质子化转化成碳自由基中间体88可以发生β-裂解得到副产物9和烷基自由基1010和零价镍催化剂11(来自于一价镍催化剂的还原)发生氧化反应,生成一价镍-烷基中间体1212和烷基溴化物13发生氧化加成生成二烷基三价镍中间体1414发生还原消除得到C(sp3)−C(sp3)偶联产物16并再生一价镍催化剂15,完成整个循环。

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(Figure 2, 来源:J. Am. Chem. Soc.

条件筛选研究(Table 1):
作者首先开展反应条件筛选研究。通过对光催化剂、碱、添加剂、配体进行筛选(Tables S1-S6 in SI),得出如Table 1所示优化结果:Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6作光催化剂、奎宁环作碱、LiBr作添加剂、吡啶并噁唑配体1819作配体。同时Table S3的控制实验显示,可见光、光催化剂、镍催化剂、配体和碱在此光促反应中缺一不可。

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(Table 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.

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(Table S3 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.

底物拓展和应用(Tables 2-4):
以Table 1中优化出的最优反应,作者接着开展底物拓展研究。如Table 2所示,以27为二级烷基溴化物时,一系列一级、二级醇(四环-七环)都能和27发生偶联反应,以中等产率得到对应C(sp3)−C(sp3)产物28-54,醇羟基所连接环包括:张力氮杂螺环、吡咯环、脯氨酸环、哌啶环、四氢吡喃环、吖庚环(Azepanes)等。此外,生物活性分子和药物分子:α-D-mannofuranose、恩格列净(Jardiance)、雌三醇(Estriol)也能和27发生偶联,以中等产率得到对应产物55-57。特别是恩格列净和雌三醇参与的反应,可以选择性地在一级醇羟基和位阻小的二级醇羟基上发生偶联。

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(Table 2, 来源:J. Am. Chem. Soc.

为了进一步验证该反应在分子骨架构建方面的应用价值,作者继续开展底物拓展研究。如Table 3所示,在此光促反应条件下,一系列4-4环、4-5环、4-6环、5-5环、5-6环、6-6环、4-7环、5-7环、6-7环C(sp3)−C(sp3)偶联产物(58-71)都能以中等产率构建。此外,一级醇和二级烷基溴化物、一级醇和一级烷基溴化物间也能发生偶联,得到对应产物72-74。传统上具有挑战性的苯胺类官能团也能兼容该反应,得到产物7576

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(Table 3, 来源:J. Am. Chem. Soc.

最后,作者研究该反应在降低活性分子合成总步骤方面的应用价值。
Table 4所示:
1)单酰基甘油脂肪酶抑制剂77的已报道合成路线需要4步反应才能构建哌啶−氮杂环丁烷环(包括多步加氢还原),而应用光促偶联反应1步即可实现;
2)GPR119受体拮抗剂78的已报道合成路线需要多步烯烃化和5步氧化还原操作,以此光促偶联反应则能1步实现;
3)抗结核试剂79的已报道合成路线需要先构建C(sp2)−C(sp3)键再还原转化成C(sp3)−C(sp3)键,以此光促偶联反应能1步实现。

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(Table 4, 来源:J. Am. Chem. Soc.

总结

总之,MacMillan课题组报道了烷基醇和烷基溴化物间的可见光促进C(sp3)−C(sp3)偶联反应。该反应能够快速构建C(sp3)−C(sp3)键,并在生物活性分子的后期转化中展示了应用价值。作者期望该反应能在构建sp3富集分子中取得广泛应用。

论文信息:
Expedient Access to Underexplored Chemical Space: Deoxygenative C(sp3)−C(sp3) Cross-Coupling
William L. Lyon and David W. C. MacMillan*
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c01488 


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