氟是氢的电子等排体（isotere），具有特殊的性质，诸如原子半径小、电负性大、拉电子作用强等。毫无疑问，氟是药物化学中极其重要的元素。氟或氟化基团（例如三氟甲基或者三氟甲基哌啶基团）的引入，可以导致母体分子的活性、选择性、药物代谢动力学（ADME）特性的变化。每年我们都会在美国食药监局（FDA）批准的药物中看到许多氟化分子。
1. 含氟药物：Leniolisib与Nirmatrelvir
2021 年，在获得FDA批准的 31 种小分子中，有 10 种至少含有一个氟原子。今年3月份FDA刚刚审批的新药，Pharming开发的用于治疗疫缺陷罕见病——激活磷酸肌醇 3-激酶 δ (PI3Kδ) 综合征 (APDS) 的药物leniolisib（Joenja），就是一个含有氟原子的药物。更确切地说，它包含一个三氟甲基哌啶结构（图1）。氟取代在多肽药物设计与开发中较为常见，最知名的例子来自于抗SARS-CoV-2病毒中大放异彩的药物PaxlovidTM，其中起到活性成分作用的nirmatrelvir就是一款含有氟原子（三氟甲基）结构的拟肽分子（图2）。
Nirmatrelvir靶向的受体蛋白3C样蛋白酶（3C-like protease， 3CLPRO，亦称Mpro）的S4口袋上的Gln192，可以与nirmatrelvir的三氟甲基基团产生比较强力的疏水性结合（图3）。[1]
图3. Nirmatrelvir 与 SARS-CoV-2 Mpro 复合物的 X 射线晶体结构（PDB：7SI9）。Nirmatrelvir 呈洋红色。三氟甲基基团中的氟原子为亮蓝色。三氟甲基基团与Gln192结合部位用红色椭圆形标识。图片来源：bioRxiv含氟的拟肽类化合物在FDA批准的药物中也不算罕见，除了nirmatrelivir之外，还包括诸如以下的拟肽药物：
图4. Melphalan flufenamide及melphalan化学结构。Melphalan flufenamide（图4），也称为 melflufen 或 J1，包含一个4-氟苯丙氨酸结构，它是细胞毒性烷化剂melphalan 的前体药物（图4）。[2] 高度亲脂性的Melphalan flufenamide可穿透细胞膜，并在氨肽酶阳性肿瘤细胞中被肽酶和酯酶水解成活性代谢物：亲水性细胞毒性烷化剂melphalan以及其它活性代谢物。Melphalan flufenamide于 2021 年 2 月 26 日获得 FDA 批准，用于治疗多发性骨髓瘤和淀粉样蛋白轻链淀粉样变性。在 3 期 OCEAN 试验之后，它已退出市场，该试验显示，与使用泊马度胺和地塞米松的标准治疗相比，melphalan fluenamide无进展生存期优越。[3]
图5. Trastuzumab deruxtecan化学结构示意图。曲妥珠单抗 deruxtecan （Trastuzumab deruxtecan，图5）是一种连接到拓扑异构酶抑制剂的 HER-2（人类表皮生长因子受体2）定向抗体，已获准用于某些类型的转移性、不可切除的乳腺癌。它被归类为抗体-药物偶联物。该产品中用于结合抗体和药物的可裂解肽接头使其有别于同类产品中的其他成员。Trastuzumab deruxtecan 已获得 FDA 批准用于其他治疗失败的特定 HER-2 阳性乳腺癌患者。2022 年 5 月，曲妥珠单抗 deruxtecan 获得 FDA 全面批准。曲妥珠单抗 deruxtecan 是一种人源化抗 HER2 IgG1 抗体，靶向由 HER2 基因突变引起的癌症。此外，该药物的小分子部分 deruxtecan (DXd) 是一种拓扑异构酶 I 抑制剂（deruxtecan是喜树碱的类似物）。它通过肽接头连接到抗体上。在曲妥珠单抗 deruxtecan 与恶性细胞上的 HER2 受体结合后，它被内化，并通过溶酶体酶的作用发生接头裂解。在通过裂解释放后，由于deruxtecan具有穿过细胞膜的能力，它在癌细胞中引起靶向 DNA 损伤和细胞凋亡。[4] 相对于其天然化合物喜树碱，deruxtecan得到了芳香环氟取代的修饰。
Ivosidenib（图6）是首创新药的异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 抑制剂。IDH1在某些癌症中经常发生突变和过度表达，导致细胞异常生长和增殖。Ivosidenib 抑制突变的 IDH1，阻断酶活性和癌细胞的进一步分化。[5]Ivosidenib 于 2018 年 7 月获得 FDA 的加速批准，用于治疗复发的成人难治性急性髓性白血病。它还被批准用于联合阿扎胞苷 (azacitidine) 或作为单一疗法治疗新诊断的老年人急性髓性白血病，以及成人局部晚期或转移性胆管癌。该药物仅对具有易感 IDH1 突变的患者有效。[6]值得注意的是，ivosidenib分子中包含三个氟原子：5-氟-3-哌啶基团以及3,3-二氟环丁基。
Glecaprevir（图7）是一种直接作用的抗病毒剂和丙型肝炎病毒 (HCV) 的NS3/4A 蛋白酶拟肽类抑制剂，靶向病毒 RNA 复制。与 Pibrentasvir 联合使用时，glecaprevir 对于其他 NS3/4A 蛋白酶抑制剂治疗失败的患者来说是一种有用的疗法。Glecaprevir 可作为与 Pibrentasvir 的口服联合疗法，商品名为 Mavyret。这种固定剂量联合疗法于 2017 年 8 月获得 FDA 批准，用于治疗慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 基因型 1-6 无肝硬化或轻度肝硬化的成人，包括中度至重度肾病患者和正在接受透析的患者。Glecaprevir中含有特殊氨基酸1-氨基-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸，其中包含两个侧链氟原子。除此之外，1,2-dihydroquinoxaline上也链接一个二氟烷基。
Voxilaprevir（图8）是一种直接作用的抗病毒 (Direct-Acting Antiviral, DAA) 拟肽类药物，用于治疗慢性丙型肝炎的联合疗法。Voxilaprevir 通过可逆地结合和抑制丙型肝炎病毒的 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶发挥其抗病毒作用。通过抑制病毒蛋白酶 NS3/4A，voxilaprevir 可防止病毒复制和功能。自 2011 年以来，随着直接作用抗病毒药物（如voxilaprevir）的开发，慢性丙型肝炎的治疗选择有了显著进步。自 2017 年 7 月以来，voxilaprevir 与 sofosbuvir 和 velpatasvir 以固定剂量组合产品的形式上市（Vosevi®）。同glecaprevir一样，voxilaprevir中含有特殊氨基酸1-氨基-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸，其中包含两个侧链氟原子。另外两个氟原子来自于1,2-dihydroquinoxaline上的修饰。含氟氨基酸，可以改善多肽候选药物的药代动力学和物理化学特征。携带与生物系统正交的官能团的氨基酸残基，可以作为生物物理探针用于详细确定结构-活性关系（SAR），或作为定制生物分子的构成组分。特别是，氟原子的结合已被证明可以增强体内蛋白质稳定性，并改善蛋白质材料的物理特性。其灵敏度足以通过仅仅引入一个氟原子变带来明显的变化，从而系统地研究天然多肽中氟代烷基在空间填充、亲脂性和氢键方面的复杂分子相互作用。氟化氨基酸还能够强烈影响多肽的二级结构，包括影响 α 螺旋结构和热力学稳定性。这些研究将为优化氟化氨基酸的掺入，通过从头设计的手段开发多肽材料和药物铺平道路。例如含氟的 (S)-2-氨基丁酸 (Abu) 类似物已得到广泛表征。[7] 研究人员发现，虽然 Abu 侧链中的单个碳氟键降低了残基的疏水性，但随着进一步引入C-F键，所得到的氟代衍生物疏水性显著增加（图9）。因此，尽管 MfeGly 的体积比 Abu 大，但疏水性却较低。DfeGly 的疏水性也低于其表面积所预测出来的疏水性。DfpGly 的大小与亮氨酸非常接近，甚至比小得多的缬氨酸更具极性。[7]
图9. 氟代Abu衍生物化学结构，以及它们的保留时间和溶剂可及表面积的相关性。血液或消化系统蛋白酶的快速水解通常限制了多肽作为治疗剂的应用。氟化氨基酸构建的多肽，可以在药代动力学方面表现出更优的性质。研究表明，引入侧链氟化氨基酸对蛋白水解稳定性的影响难以预测，不能一概而论。根据氟取代相对于切割位点的位置、氟取代氨基酸侧链的化学性质和氟含量以及蛋白酶的特性，氟取代基可以以各种方式改变多肽分子对蛋白水解的稳定性。空间位阻较大或者高度氟化的氨基酸，例如53,5'3-F6Leu 或 53-F3Ile 似乎更有效地增加抵抗蛋白酶水解的稳定性，但同样存在较小侧链的氟取代氨基酸（TfeGly 和 DfeGly ) 也能够显著提高蛋白水解稳定性的例子。这些研究结果为设计具有优化的药代动力学特性的多肽药物提供了宝贵的知识，并有助于氟化肽和蛋白质逐渐进化成更加强大的药物设计工具。[1] Hu, Y. et al. Naturally occurring mutations of SARS-CoV-2 main protease confer drug resistance to nirmatrelvir. bioRxiv. 2022, 497978. [2] Henninot, A. et al. The current state of peptide drug discovery: Back to the future? J. Med. Chem.2018, 61, 1382–1414.[3] Cancer Network: FDA Has Requested a Partial Clinical Hold on All Trials With Melflufen in Following Study in R/R Myeloma. [4] Xu, Z. et al. Novel HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugates of Trastuzumab Beyond T-DM1 in Breast Cancer: Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a) and (Vic-)Trastuzumab Duocarmazine (SYD985). Eur. J. Med. Chem. 2019, 183, 111682. [5] Merchant, S. L. et al. Ivosidenib: IDH1 Inhibitor for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. J. Adv. Pract. Oncol. 2019, 10, 494-500. [6] FDA Approved Drug Products: TIBSOVO (ivosidenib) tablets, for oral use. [7] Samsonov, S. A. et al. Fluorine in protein environments: a QM and MD study. J. Phys. Chem. B. 2009, 113, 16400-16408.版权声明：本网站发布的内容如果涉及侵权请尽快告知，我们将会在第一时间删除。
还木有评论哦，快来抢沙发吧~