抗凝药FXIa抑制剂的最新研究进展与发展方向

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内源性凝血通路中的凝血因子XIa(FXIa)已被证实是安全有效的抗凝药物新靶点。相比上市的经典抗凝药以及FXa或thrombin抑制剂,FXIa抑制剂可减少出血风险。许多不同结构骨架的FXIa小分子抑制剂在研究早期被发现。近年来,基于早期发现的FXIa抑制剂,化合物的活性、选择性和药代动力学性质通过结构修饰被进一步提升,一些小分子抑制剂(如BMS-986177、BAY-2433334、ONO-7684和EP-7041)随之被推进到临床阶段用于血栓疾病的预防与治疗。FXIa抑制剂的研发成为了抗凝药物研究的热点。合肥工业大学廖晨钟/谢周令团队近日在Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为“Factor XIa Inhibitors in Anticoagulation Therapy: Recent Advances and Perspectives”的综述文章,全面系统的总结了FXIa抑制剂的药物发现进展、FXIa小分子抑制剂的构效关系、FXIa小分子抑制剂选择性和成药性优化策略,并剖析了FXIa抑制剂未来的发展方向和开发中需注重的问题(图1)。论文为FXIa抑制剂的开发提供了重要参考。合肥工业大学谢周令副教授为文章第一作者,廖晨钟教授为文章通讯作者,合肥工业大学为文章第一单位。

抗凝药FXIa抑制剂的最新研究进展与发展方向  第1张

图1. 文章图片摘要

FXI是FXIa的酶原形式,可以被FXIIa、thrombin激活或自身激活。激活后,FXIa通过Cys484-Cys362二硫键形成一个N端重链和C端轻链。N端重链有四个Apple样区域(A1-A4),可以和各种伴侣大分子结合;C端轻链形成催化区域,含有FXIa的活性位点。FXIa的活性位点有一个保守的胰蛋白酶样催化三角(Ser557、Asp462和His413)和一个保守的氧阴离子穴(Gly555和Ser557)。FXIa活性位点可以被分为各种亚位点,其中S1、S2、S3、S4、S1′和S2′亚位点是FXIa抑制剂潜在结合位点。另外,S1和S2′亚位点边界处的S1α和S2′α口袋和S1亚位点旁的S1β口袋也在FXIa的药物设计中至关重要(图2)。

抗凝药FXIa抑制剂的最新研究进展与发展方向  第2张

图2. FXIa活性位点中的关键亚位点和口袋

文章的FXIa药物发现部分全面介绍了近年来FXIa小分子抑制剂、FXIa多肽抑制剂、FXI/FXIa单抗、FXI反义核苷和FXIa适配体的研究进展,特别是详细的总结了各类FXI/FXIa药物的临床进展。这将为研究人员全景式了解FXIa药物现状提供详尽信息。

文章的FXIa小分子抑制剂设计与发现部分介绍了竞争性FXIa小分子抑制剂、共价FXIa小分子抑制剂和变构FXIa小分子抑制剂的最新研究进展,重点的介绍了竞争性FXIa小分子抑制剂的活性、选择性和药代动力学改善优化过程和相关策略。竞争性FXIa小分子抑制剂主要有苯丙氨酸二酰胺骨架类、吡啶-2(1H)酮骨架类、咪唑骨架类、大环骨架类、(S)-5-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺骨架类和L-脯氨酸骨架类。其完整的构效关系如图3所示。

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图3. 竞争性FXIa抑制剂的构效关系示意图

文章最后对FXIa小分子抑制剂未来的发展提出了思考:(1)FXIa抑制剂的酶选择性与其出血安全性密切相关。通过SBDD等设计策略,FXIa抑制剂的选择性可大幅提升,但提升抑制剂对PKal的选择性却仍具挑战。是否有必要提高对PKal的选择性现在还充满争议,这需要在后续研究中进一步明确;(2)FXIa抑制剂的成药性优化是近几年乃至今后的FXIa药物研发的重点,此过程需关注的参数有膜渗透性、半衰期、清除率、分布容积、代谢稳定性和口服利用度;(3)FXIa抑制剂尽管具有低出血风险,但并不代表它们在体内一定安全。比如,研究发现FXIa缺失的女性显示增加的经期出血,肝脏中FXI对心脏有保护作用,其抑制是否影响心脏;(4)一些新的机制或作用位点的FXIa抑制剂可能成为研究的新方向,如FXI激活抑制剂、FXIa/FXIIa双靶点抑制剂、FXIa部分抑制剂等。

总之,文章全面详尽的综述了FXIa抑制剂的最新研究进展,透过FXIa小分子抑制剂的优化过程,深入分析了其选择性和成药性优化的策略。文章将为FXIa药物研究乃至整个抗凝药物研究提供有价值的参考。

Factor XIa Inhibitors in Anticoagulation Therapy: Recent Advances and Perspectives
Zhouling Xie, Zhiwei Meng, Xiaoxiao Yang, Yajun Duan, Qin Wang*, and Chenzhong Liao*
J. Med. Chem., 2023, 66, 5332–5363, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c02130

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