内源性凝血通路中的凝血因子XIa（FXIa）已被证实是安全有效的抗凝药物新靶点。相比上市的经典抗凝药以及FXa或thrombin抑制剂，FXIa抑制剂可减少出血风险。许多不同结构骨架的FXIa小分子抑制剂在研究早期被发现。近年来，基于早期发现的FXIa抑制剂，化合物的活性、选择性和药代动力学性质通过结构修饰被进一步提升，一些小分子抑制剂（如BMS-986177、BAY-2433334、ONO-7684和EP-7041）随之被推进到临床阶段用于血栓疾病的预防与治疗。FXIa抑制剂的研发成为了抗凝药物研究的热点。合肥工业大学廖晨钟/谢周令团队近日在Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为“Factor XIa Inhibitors in Anticoagulation Therapy: Recent Advances and Perspectives”的综述文章，全面系统的总结了FXIa抑制剂的药物发现进展、FXIa小分子抑制剂的构效关系、FXIa小分子抑制剂选择性和成药性优化策略，并剖析了FXIa抑制剂未来的发展方向和开发中需注重的问题（图1）。论文为FXIa抑制剂的开发提供了重要参考。合肥工业大学谢周令副教授为文章第一作者，廖晨钟教授为文章通讯作者，合肥工业大学为文章第一单位。
FXI是FXIa的酶原形式，可以被FXIIa、thrombin激活或自身激活。激活后，FXIa通过Cys484-Cys362二硫键形成一个N端重链和C端轻链。N端重链有四个Apple样区域（A1-A4），可以和各种伴侣大分子结合；C端轻链形成催化区域，含有FXIa的活性位点。FXIa的活性位点有一个保守的胰蛋白酶样催化三角（Ser557、Asp462和His413）和一个保守的氧阴离子穴（Gly555和Ser557）。FXIa活性位点可以被分为各种亚位点，其中S1、S2、S3、S4、S1′和S2′亚位点是FXIa抑制剂潜在结合位点。另外，S1和S2′亚位点边界处的S1α和S2′α口袋和S1亚位点旁的S1β口袋也在FXIa的药物设计中至关重要（图2）。
文章的FXIa药物发现部分全面介绍了近年来FXIa小分子抑制剂、FXIa多肽抑制剂、FXI/FXIa单抗、FXI反义核苷和FXIa适配体的研究进展，特别是详细的总结了各类FXI/FXIa药物的临床进展。这将为研究人员全景式了解FXIa药物现状提供详尽信息。文章的FXIa小分子抑制剂设计与发现部分介绍了竞争性FXIa小分子抑制剂、共价FXIa小分子抑制剂和变构FXIa小分子抑制剂的最新研究进展，重点的介绍了竞争性FXIa小分子抑制剂的活性、选择性和药代动力学改善优化过程和相关策略。竞争性FXIa小分子抑制剂主要有苯丙氨酸二酰胺骨架类、吡啶-2（1H）酮骨架类、咪唑骨架类、大环骨架类、(S)-5-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺骨架类和L-脯氨酸骨架类。其完整的构效关系如图3所示。
文章最后对FXIa小分子抑制剂未来的发展提出了思考：（1）FXIa抑制剂的酶选择性与其出血安全性密切相关。通过SBDD等设计策略，FXIa抑制剂的选择性可大幅提升，但提升抑制剂对PKal的选择性却仍具挑战。是否有必要提高对PKal的选择性现在还充满争议，这需要在后续研究中进一步明确；（2）FXIa抑制剂的成药性优化是近几年乃至今后的FXIa药物研发的重点，此过程需关注的参数有膜渗透性、半衰期、清除率、分布容积、代谢稳定性和口服利用度；（3）FXIa抑制剂尽管具有低出血风险，但并不代表它们在体内一定安全。比如，研究发现FXIa缺失的女性显示增加的经期出血，肝脏中FXI对心脏有保护作用，其抑制是否影响心脏；（4）一些新的机制或作用位点的FXIa抑制剂可能成为研究的新方向，如FXI激活抑制剂、FXIa/FXIIa双靶点抑制剂、FXIa部分抑制剂等。总之，文章全面详尽的综述了FXIa抑制剂的最新研究进展，透过FXIa小分子抑制剂的优化过程，深入分析了其选择性和成药性优化的策略。文章将为FXIa药物研究乃至整个抗凝药物研究提供有价值的参考。Factor XIa Inhibitors in Anticoagulation Therapy: Recent Advances and PerspectivesZhouling Xie, Zhiwei Meng, Xiaoxiao Yang, Yajun Duan, Qin Wang*, and Chenzhong Liao*J. Med. Chem., 2023, 66, 5332–5363, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c02130
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