奥司他韦（达菲）合成路线总结

1. 背景
奥司他韦（达菲）于1995年由Gilead发现，于1996年获得专利，随后转让给Roche，并于1999年获FDA批准。达菲至今仍是最常用的抗流感病毒药物。这篇综述《The evolution of Tamiflu synthesis, 20 years on: Advent of enabling technologies the last piece of the puzzle?》介绍了达菲自20年前首次获批以来向高效和安全合成路线的演变过程，迄今已报道70多条合成路线。

图1. 达菲合成路线的演化。

2. Gilead的首个达菲合成路线

2.1 实验室路线
(−)-莽草酸甲酯衍生物3在 Mitsunobu 条件下进行处理，选择性激活在C-5处选择受阻最小的羟基，而C-3的羟基受MOM保护，得到环氧化物4。随后使用叠氮化钠打开环氧得到分子5 ，还原后得到氮丙啶6 。再次用叠氮化钠进行选择性氮丙啶开环，MOM脱保护得到7。通过两步一锅法合成带三苯甲基保护的氮丙啶8。在路易斯酸催化下，3-戊醇与氮丙啶8反应选择性开环，随后进行胺乙酰化，叠氮基还原为氨基，最后在碱性条件下水解得到达菲的API（分子2）。总共14步，总收率15%，但该路线在当时由于莽草酸的availability和叠氮化物中间体有潜在爆炸危险的问题并不能用于放大。

图2. Gilead首次合成达菲。

2.2 中试路线
由于当时大量缺乏莽草酸，Gilead科学家希望从更available的 (−)-奎尼酸9中大规模制备达菲。该路线有12步，总收率为4.4%。尽管收率较低，但成功在kg-scale的中试工厂中合成达菲并安全地处理了叠氮化物。此外，该路线采用最少的保护基团操作，不需要层析分离。

图3. Gilead首次大规模合成达菲。1a是2的磷酸盐。

3 . Roche的工业合成路线

后来，Gilead和Roche合作，改善了(−)-莽草酸的availability，开发了高效、安全的工业合成路线，即目前唯一的达菲工业合成路线，总共12步，收率达到35%。不同于Gilead的路线，Roche路线通过区域选择性还原缩醛18 在C-3早期引入3-戊氧基部分。

图4. Roche的12步工业合成路线。

目前达菲唯一的工业合成路线仍是Roche路线，但该路线有三个潜在问题：a) 需要用莽草酸，莽草酸是从中国八角植物中分离出来的天然产物，其纯度和数量一直不够稳定；b) 大规模安全处理有潜在爆炸性的叠氮化物试剂和中间体；c) 合成路线长，总产率低。这些缺点促使研究人员开发真正高效、安全、具有成本效益且对环境无害的替代路线，迄今已报道70多条合成路线。

4. 依赖莽草酸的替代合成方法

在 (−)-莽草酸可用性随时间提高后，研究人员着手开发更短、更高产的合成路线。这些路线可分为两组：即叠氮化物化学依赖路线和无叠氮化物路线。

4.1 叠氮化物依赖路线（3条代表性路线）

Shi group开发了优化的8步路线，总产率47%。关键改进在于对烯丙基位的OMs进行区域和立体选择性亲核取代得到叠氮中间体37， 随后在三乙胺和大量水条件下使用三苯基膦（Staudinger反应）得到氮丙啶41。进行乙酰化后，在路易斯酸催化下，3-戊醇与氮丙啶41反应，选择性开环得到化合物40。最后用叠氮化钠处理得到达菲。

图5. Shi group开发的8 步路线。

随后，Shi group在之前工作基础上，报告了改进的11步合成路线，总产率达到55% 。从莽草酸开始，通过3,4-环状亚硫酸盐中间体43得到达菲。该路线中每一步的产率都超过 90%，后续步骤可以在不纯化粗产物的情况下进行。

图6. Shi group开发的改进版11步路线。

Watts小组报道了从莽草酸乙酯35开始的8步全流动化学合成。流动化学技术具有高效、易于放大、安全和可重复性的优点，允许原位危险中间体的产生和消耗，防止其积累，从而提高过程安全性。此外，由于固有的高表面积体积比和快速反应，微反应器可以非常好地处理放热散热。工业界每年使用该技术生产高达2000吨化学品。该技术

首先在TEA的存在下，在室温和超声处理下用MsCl处理得到36，随后用叠氮化钠处理得到叠氮化物37。在190 °C下用 (EtO)3P处理得到氮丙啶38b，再用3-戊醇在100 °C下完成开环得到39。随后在170 °C下使用硫酸对39进行N-P键裂解，原位形成中间体49 ，随后在室温下进行乙酰化，得到乙酰胺40。然后用 叠氮化钠处理得到叠氮化物27，27在室温下在CoCl2存在下使用 NaBH4超声处理得到奥司他韦。总收率为58%，总停留时间为3.5 分钟，而传统合成时长超过30小时。

图7. Watts等人的连续流动合成路线。

4.2 莽草酸依赖的无叠氮化物路线

2000年，Roche报道了通过环氧化物22无叠氮化物转化为达菲，使用tBuNH2作为氮亲核试剂，总产率为35–38% ，与工业路线相当。

图8. Roche从环氧化物22开始的无叠氮化物路线。

2013 年，Shi group将该策略从9步缩短到6步，同时产率从35-38%增加到 61-69%。

图9. Shi group从环氧化物22开始的无叠氮化物路线。

5. 不依赖莽草酸的替代合成方法

5.1 通过DA反应合成

图10. 通过铁催化的立体选择性烯烃二叠氮化反应对映选择性合成达菲。

5.2 通过HWE反应/羟醛缩合/Michael 加成

首先通过Michael加成得到118，再通过串联的HWE和Michael加成得到121，之后用4-甲基苯硫酚再一次Michael加成得到113（113和114应该没有烯烃，估计是作者笔误了），还原硝基后用碱消除4-甲基苯硫酚，重新得到双键。该路线总产率为46%，且仅需要两次中间分离操作。

图11．Ma group通过Michael加成和HWE反应合成达菲。

5.3 通过糖类合成

D-木糖、D-核糖、D-甘露糖醇和D-葡萄糖等价格低廉且供应丰富的糖也被用作起始原料合成达菲。然而，依赖于糖的合成过程的特点是较长（12-22步），且伴随着频繁的色谱纯化（9-16次）和低产率（2.6-15%）。

图12．Wong等人通过D-木糖对映选择性合成达菲。

6. 小结

1）与现有工业路线相比，无莽草酸和无叠氮化物的合成路线大多产率较低，但也有少部分路线产率超过了工业路线，但目前并没有实现工业化。
2）目前已通过开发更有效的提取和纯化工艺或使用基因工程大肠杆菌发酵解决了莽草酸可用性问题。
3）连续流动技术在达菲合成中的应用是安全处理危险叠氮化合物以及提高效率的潜在工具。

参考文献：
[1] The evolution of Tamiflu synthesis, 20 years on: Advent of enabling technologies the last piece of the puzzle? Tetrahedron 2020, 76, 131440