钯催化环丁烷到环辛烷羧酸的跨环γ-C-H芳基化反应
chem
化学亮点
2023-06-05
6.5K+
近日, 美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute) 余金权课题组 发展了钯催化小型到中型环烷基(环丁烷到环辛烷)羧酸的跨环γ-C-H芳基化反应。反应中奎宁吡啶酮配体 L1 , L2 与磺酰胺吡啶酮配体 L3 的使用是实现转化的关键。此转化具有良好的区域选择性,在多个β-C-H键存在的情况下可以专一的实现γ-C-H芳基化,这为实现饱和碳环的选择性分子编辑提供了新的策略。相关成果发表在 Nature 上,文章链接DOI:10.1038/s41586-023-06000-z。
环状有机分子广泛存在于天然产物和药物中。事实上,在绝大多数小分子药物中至少含有一个环状结构,因为它们可以有效对分子的形状进行控制,并通常可以增加其口服生物利用度。此外,其还可以提升药物的活性、特异性以及改善药物的理化性质。因此,发展新的合成方法来高位点选择性和高非对映选择性的实现官能团化碳环的合成是非常必要的。原则上讲,通过C-H活化策略进行分子编辑为此类化合物的合成提供了一个理想的途径。然而,实现环烷烃的位点选择性C-H官能团化仍具有一定的挑战性。最近, 美国斯克里普斯研究所余金权课题组 发展了钯催化,两类配体(奎宁吡啶酮 L1 , L2 和磺酰胺吡啶酮 L3 )分别促进小型到中型环烷基羧酸的γ-亚甲基跨环C-H芳基化反应。反应可以兼容从环丁烷到环辛烷等不同尺寸的环,并在多个β-C-H键存在的情况下以优良的区域选择性专一实现γ-C-H活化(Fig. 1)。下载化学加AP P到你手机,更加方便,更多收获。 首先,作者选用α-丙基环戊基羧酸 1a 和芳基碘 2a 作为模板底物进行反应探索。通过一系列反应参数的筛选,作者发现配体对实现此转化至关重要。当使用 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), PdCl2 (PPh3 )2 (10 mol%), L1 (10 mol%), AgOAc (1.5 equiv), Cs2 CO3 (1.5 equiv), 在HFIP(0.6 mL)中60 °C反应24小时可以以87%的分离产率得到BCB产物 3a 。 随后,作者对此γ-C-H芳基化反应的底物适用性进行了考察(Fig. 2)。实验结果表明,一系列不同α-取代的环戊基羧酸,如苯基( 3b )、取代苯基( 3c-3h )、甲基( 3i )、乙基( 3j )、苯亚甲基( 3k )、酯基( 3l )、环己基( 3n )、氯( 3o )、醚( 3p )、氢( 3s )等,均可顺利兼容,以45-90%的产率得到相应的γ-C-H芳基化产物 3b - 3p、3s 。值得注意的是,当将α-对甲氧基苯基取代的环戊基羧酸参与的反应放大至1g规模时,仍可以以71%的产率得到产物(0.1 mmol, 85%),证明了此转化的实用性。此外,对于双环分子也可以顺利参与转化,分别以34%和22%的产率得到产物 3q 和 3r 。最后,作者还通过单晶衍射得出产物中的芳基安装到了羧酸导向基团的顺式位置。 接下来,作者又对芳基碘化物的兼容性进行了考察(Fig. 3a)。实验结果表明一系列不同电性的取代基(氰基、硝基、卤素、三氟甲基、甲氧基、醛基、酮羰基、酯基)在苯环的邻位、间位、对位均具有良好的兼容性,以55-84%的产率得到相应的产物 4a - 4q 。此外,1-碘萘以及取代的杂芳基碘化物也可以顺利实现转化,以44-82%的产率得到相应的产物 4r - 4z, 4aa-4aj 。遗憾的是,芳基溴化物和芳基氯化物在反应中具有较差的反应性(Fig. 3b)。为了进一步证明此转化在药物化学中的应用潜力,作者利用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂前体(Fig. 3c(i))与治疗激素依赖性癌症与其它疾病的AKR1C1、AKR1C3抑制剂及其类似物(Fig. 3c(ii))分别实现了不同的γ-C-H芳基化( 4ak - 4aw ),从而证明了此转化的应用价值。与先前报道的反应途径相比,作者发展出的跨环C-H活化策略提供了优良的非对映选择性控制,并且可以很容易的实现芳基取代基的多样化。 接下来,作者又对不同尺寸的环烷基羧酸的跨环γ-C-H芳基化进行了考察(Fig. 4)。通过进一步条件优化,作者发现配体 L2 为最佳配体来实现六元环( 5a - 5n , 38-65%)(Fig. 4a)和七元环羧酸( 6a - 6h , 44-56%)(Fig. 4b)的跨环γ-C-H芳基化。此外,此转化对于八元环羧酸同样具有良好的兼容性(使用配体 L1 ),分别以40%和45%的产率实现 6i 和 6j 的合成。值得注意的是,利用此策略还可以实现天然产物异甜菊醇(isosteviol)的γ-C-H芳基化,以63%的产率得到产物 5n (Fig. 4b)。对于四元环羧酸,作者发现当磺酰胺吡啶酮 L3 与 L4 结合使用可以有效实现环丁基羧酸 7 与芳烃的直接跨环双C-H活化过程,以27-55%的产率实现γ-芳基化产物 8a - 8k 的合成(Fig. 4c)。 美国斯克里普斯研究所余金权课题组 发展了钯催化、奎宁吡啶酮配体与磺酰胺吡啶酮配体分别促进的环丁基羧酸到环辛基羧酸的跨环γ-C-H芳基化反应。该反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性,可以在多个β-C-H键存在的情况下专一的实现γ-C-H芳基化,从而有效实现饱和碳环的选择性分子编辑。此方法的发展将简化γ-芳基化环烷烃的合成过程,从而有助于药物化学的发展,并推动新治疗方法的设计和发现。 文献详情:
Guowei Kang, Daniel A. Strassfeld, Tao Sheng, Chia-Yu Chen, Jin-Quan Yu*. Transannular C–H functionalization of cycloalkane carboxylic acids. Nature, 2023 , https://doi.org/10.1038/s41586-023-06000-z
版权声明: 本网站发布的内容如果涉及侵权请尽快告知,我们将会在第一时间删除。
还木有评论哦,快来抢沙发吧~