GPP治疗新突破:佩索利单抗与IL-36靶点的未来

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4月,佩索利单抗(Spesolimab)在国内开出首张处方,正式开启本土商业化进程。这款新药于去年12月获批治疗成人泛发性脓疱型银屑病(GPP)的发作,也是第一个被专门用于治疗GPP的first-in-class产品。GPP发病率虽然不高,但作为一种严重时可危及生命的皮肤疾病,在全球范围内仍是尚未满足的治疗领域。过去一年,除了NMPA之外,佩索利单抗还先后获得FDA、EMA的批准,引起行业对这款IL-36受体拮抗剂靶点和机制的关注。那么,什么是IL-36?佩索利单抗是如何工作的?IL-36作为药物靶点的未来是什么?在这篇文章中,我希望能解决上述三个问题。

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20年前发现的IL-36

IL-36于2000年被发现,是一种细胞因子。细胞因子属于小蛋白质(5-25kDa),包括白细胞介素,如IL-36、趋化因子、干扰素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。目前,IL-36发现有四个亚型:IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Rα;前三者为IL-36受体激动剂,促进炎症;IL-36Rα是受体拮抗剂,拮抗炎症。如下图所示,IL-36的信号传导涉及多个途径。

GPP治疗新突破:佩索利单抗与IL-36靶点的未来  第1张

首先,IL-36与IL-36R结合。其次,被激活的受体引发了细胞内的级联反应,包括骨髓分化初级反应88(MyD88)、IL-1受体相关激酶(IRAK)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)。接着导致核因子卡帕B的抑制剂与核因子卡帕-轻链-活化B细胞增强剂(NF-kB)解离,并转位到细胞核以激活靶基因。最后是激活蛋白1(AP-1)被MAPK激活并转位到细胞核,也增加了基因表达。IL-36通路调节角质形成细胞分泌多种细胞因子,并刺激树突状细胞分泌促炎细胞因子,进一步募集固有免疫细胞。正常情况下,IL-36R激动剂(IL-36α、IL-36β、IL-36γ)和IL-36R拮抗剂(IL-36Ra)之间的相互作用对IL-36通路进行调节,以维持平衡的炎症反应。而如果发生不受控制的IL-36R信号传导,将引起下游炎症通路的过度激活。这种失衡后果,在过去几年的大流行中可见一斑。许多COVID-19患者往往死于“细胞因子风暴”,即免疫系统会通过释放过多的细胞因子对病毒进行攻击,这也是诸如IL-36等细胞因子受体拮抗剂被用于探索治疗COVID-19的原因之一。COVID-19之前,IL-36还被证实在银屑病等皮肤病发病机制中扮演重要角色。在人类银屑病的皮肤损伤中,IL-36的过表达与辅助性T细胞17(Th17)细胞因子相关,并且能增强MAPK和NF-κB通路的活化。

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佩索利单抗与IL-36

GPP是一种罕见的、有潜在生命危险的疾病,其特点是皮肤上广泛爆发脓疱,伴有或不伴有全身性炎症,并伴有或不伴有斑块状银屑病。GPP的罕见性,一定程度上影响了业界开发GPP相关疗法的积极性。在佩索利单抗获批前,大多数GPP患者以维甲酸类药物、环孢素和甲氨蝶呤作为传统的治疗方案。就生物制剂而言, IL-17抑制剂、IL-23抑制剂和TNFα抑制剂等用于GPP治疗研究也有报道,不过,这些药物更多聚焦在斑块状银屑病等方面。佩索利单抗是唯一被专门批准用于治疗GPP的药物。

2011年,斯法克斯大学的Marrakchi等人通过几个常见的GPP病例,发现IL-36Ra的潜在基因突变导致IL-36Ra(DITRA缺陷),指明了GPP可能是一种新的自身炎症性疾病。IL-36在上皮细胞、树突状细胞和中性粒细胞之间的信号传递中起着关键作用,这些细胞因子构成负责炎症启动、持续和加剧的中心细胞因子节点。特别是,IL-36在银屑病皮肤的中性粒细胞和Th17细胞的招募和激活中起着核心作用。第四军医大学的Shao等人在2019年进一步证实,GPP患者中性粒细胞通过外泌体激活角质形成细胞中 GPP相关炎性基因,促进IL-36g等细胞因子与趋化因子的高表达,导致中性粒细胞的迁移和自身炎症循环的加剧。这可能是因为,GPP患者中性粒细胞外泌体中功能性抗菌蛋白和酶差异性表达增多,通过激活MAPK和NF-κB通路在角质形成细胞中发挥效应。随着基础研究的进展,靶向IL-36的GPP专门疗法逐渐成为可能。作为一种人源化单克隆免疫球蛋白(Ig)G1抗体,佩索利单抗能与IL-36R特异性结合。

如下图所示,Y型的佩索利单抗与细胞外IL-36R结合后,IL-36的下游信号作用被阻断,阻止了包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ在内的同源配体激活受体,从而切断促炎症和促纤维化途径的下游激活。

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追本溯源,GPP是由中性粒细胞介导的自身炎症性疾病,主要由IL-36/中性粒细胞轴驱动——IL-36通路异常激活分泌炎症因子、趋化因子驱动固有免疫细胞(如中性粒细胞)的激活和募集;中性粒细胞在表皮浸润增加导致无菌性脓疱形成。而更常见的斑块状银屑病,以适应性免疫系统紊乱为主,由TNF-α/IL-17/IL-23轴驱动。这一定程度可以解释,为什么在斑块状银屑病等领域占据先发优势的IL-17等靶点抑制剂,并未率先在GPP取得突破。换言之, IL-36通路在GPP发病机制中发挥更直接、主要的作用。GPP总是伴随着单核细胞、中性粒细胞和T细胞淋巴细胞等细胞因子的过度分泌。作为IL-36受体拮抗剂,佩索利单抗通过结合IL-36R,阻断信号通路和这些细胞因子的过度产生,并缓解全身性脓疱型银屑病的症状。

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IL-36作为药物靶点的未来

4月,CDE将佩索利单抗预防泛发性GPP发作的适应症纳入突破性治疗品种。这将是该药在治疗阶段之外的又一项尝试。基于纳入全球18个国家和地区的123名青少年或成人GPP患者的Effisayil-2研究,佩索利单抗预防GPP发作及控制症状的有效性和安全性得到进一步揭示。数据显示,佩索利单抗体现了在48周治疗期内预防GPP发作的显著疗效,有助于实现GPP长期管理的治疗目标。佩索利单抗的获批与成功,代表了IL-36靶点在抗体类型药物的突破。理论上,针对IL-36受体治疗GPP的小分子拮抗剂也有市场,但挑战是,如何利用小分子药物达到足够的效力,同时实现与单克隆抗体接近的结合亲和力。

目前暂未有关于IL-36受体小分子拮抗剂的临床进展报道。而除了不同药物类型,该靶点在其他适应症上也颇具潜力。IL-36通过IL-36R和IL-1受体辅助蛋白介导细胞内信号转导。研究发现,IL-36在如皮肤、肺和肠道等屏障组织中最活跃,表明其主要职责是调节环境和身体的相互作用,对微生物和细胞外配体的反应以及随后产生的促炎介质,也印证了这一作用。此外,来自德国的科学家,在2018年验证了IL-36对化脓性汗腺炎(HS)独特的促炎性作用,指示该靶点是炎症循环发展的关键因素。值得注意的是,尽管人们越来越认识到慢性炎症在癌症发展中的作用,但IL-36介导的炎症和癌症发病机制之间的联系,还没有得到充分阐明。与该家族的其他成员相比,迄今没有研究报告IL-36有任何促进肿瘤的作用。相反,似乎促炎症效应可能是抗肿瘤反应的一个重要部分。实验研究指示,IL-36对肝细胞癌(HCC)、乳腺癌和黑色素瘤等有保护作用。

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参考文献:

1.Blair, H. A. Spesolimab: First Approval. Drugs 2022, 82, 1681–1686.

2.Generalized pustular psoriasis: the new era of treatment with IL-36 receptor inhibitors. By: Macaes, Claudia Oliveira; Le, Ana Maria; Torres, Tiago. Journal of Dermatological Treatment (2022), 33(7), 2911-2918.

3.A review of IL-36: an emerging therapeutic target for inflammatory dermatoses. By: Hwang, Jonwei ; Rick, Jonathan; Hsiao, Jennifer ; Shi, Vivian Y. Journal of Dermatological Treatment (2022), 33(6), 2711-2722.

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