邻取代苯环的饱和生物电子等排体:2-氧杂双环[2.1.1]己烷

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近日,乌克兰基辅Enamine有限公司Pavel K. Mykhailiuk团队报道了具有改进物理化学性质的邻取代苯环的饱和生物电子等排体:2-氧杂双环[2.1.1]己烷。晶体学分析表明此类结构的确与邻取代苯环具有相似的几何性质。实验表明使用2-氧杂双环[2.1.1]己烷来代替已上市的农用化学品fuxapyroxad (BASF)和boscalid (BASF)中的苯环,可以显著改善它们的水溶性,降低了亲脂性,最重要的是保留了生物活性。这为化学家在药物化学和农业化学中用饱和生物等排体取代生物活性化合物中邻位取代的苯环提供了机会。
邻取代苯环的饱和生物电子等排体:2-氧杂双环[2.1.1]己烷  第1张

邻二取代苯环结构广泛存在于300多种药物和农用化学品中(Fig. 1a)。在2008年,文献中首次利用环丙烷作为邻二取代苯环的饱和生物电子等排体出现在生物活性化合物中(Fig. 1b)。随后,又接连出现1,2-二取代环戊烷和环己烷等。在过去的两年中,化学家们对饱和双环骨架的研究取得了相当大的进展,与之前所使用的单环骨架相比,双环骨架的构象具有一定的刚性。特别是1,2-二取代双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷已被用作邻二取代苯环的饱和生物电子等排体(Fig. 1c)。最近,乌克兰基辅Enamine有限公司Pavel K. Mykhailiuk团队报道了新一代邻取代苯环的饱和生物电子等排体2-氧杂双环[2.1.1]己烷的制备、表征和生物活性,并证实其作为邻取代苯环的饱和生物电子等排体可以有效改进活性分子的物理化学性质(Fig. 1c)。

邻取代苯环的饱和生物电子等排体:2-氧杂双环[2.1.1]己烷  第2张

作者认为利用光催化烯烃的[2+2]环加成是构建环丁烷的有效手段。首先,作者利用商业可得的炔丙醇作为起始原料,通过两步简单的转化(铜催化格氏试剂进攻炔丙醇和DABCO催化丙炔酸甲酯的Michael加成)即可实现二烯烃1的合成。由于1在柱层析过程中以及在室温下储存会发生降解,因此作者将未经纯化的粗品二烯烃1作为起始原料直接进行随后的光催化反应(Fig. 2a)。通过一系列条件筛选,作者发现当使用368 nm光照射下,通过加入二苯甲酮对苯乙烯部分进行三重敏化,在乙腈中室温搅拌24小时可以以81%的产率得到混合异构体产物1a (d.r. = ~4:1)。此外,控制实验表明,在没有光照的条件下,无论加热与否反应均不能发生(Table 1)。然而,当作者利用柱层析法对混合异构体进行分离纯化时却仅以56%的产率得到主要异构体1a。由此表明在同分异构体的分离过程中存在一定的问题,从而导致了明显的产率损失。随后,作者转变思路,将粗产物直接皂化后并进行重结晶可以以3步71%的产率得到纯的主要异构体1b。利用此方法可以在不需要柱层析的条件下实现产物1b的十克级规模合成。此外,晶体学分析表明此类结构的确与邻取代苯环具有相似的几何性质(Fig. 2)。

邻取代苯环的饱和生物电子等排体:2-氧杂双环[2.1.1]己烷  第3张

邻取代苯环的饱和生物电子等排体:2-氧杂双环[2.1.1]己烷  第4张

在确定了最优反应条件后,作者对此反应的底物范围进行了考察(Table 2)。芳环上不同位置的取代,如烷基(5a-8a)、氟原子(9a-11a)和氯原子(12a13a)、甲氧基(14a-16a)以及三氟甲基(17a-19a)均可兼容,以49-71%的产率得到相应的产物5b-19b。除此之外,此转化还可以兼容一系列取代的吡啶(20a-24a)。在所有情况下,作者均通过柱层析分离得到了酯中间体5a-24a,并对其进行了表征。然而,在克级规模合成过程中,作者直接使用光催化环化后的粗产物5a-24a进行皂化。在一半的情况下,作者可以通过简单的重结晶得到最终的羧酸。但是在另外一半的情况下,仍然需要进行柱层析。此外羧酸产物5b9b的结构通过X-射线晶体学分析得到了证实。

邻取代苯环的饱和生物电子等排体:2-氧杂双环[2.1.1]己烷  第5张

接下来,作者对发展的饱和生物异构体对生物活性化合物代谢稳定性的影响进行了探索(Fig. 3)。在氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)中,双环[2.1.1]己烷结构的引入会降低其代谢稳定性(28)(Clint: 28 vs 35)(Fig. 3a)。然而,当在其分子中引入2-氧杂双环[2.1.1]己烷时,其代谢稳定性反而提高了(29) (Clint: 28 vs 23)。在啶酰菌胺(boscalid)中,双环[2.1.1]己烷结构的引入会增加其代谢稳定性(30) (Clint: 26 vs 12),而当引入2-氧杂双环[2.1.1]己烷时会增加的更多(31) (Clint: 26 vs 3)(Fig. 3b)。所有三种化合物中,酞磺胺噻唑(phthalylsulfathiazole)及其两种饱和类似物32(Clint: 2 vs 0)和33(Clint: 2 vs 1),在代谢上均是稳定的(Fig. 3c)。对于洛美他派(lomitapide),双环[2.1.1]己烷骨架(34)(Clint: 55 vs 157)的引入会降低其代谢稳定性,但2-氧杂双环[2.1.1]己烷骨架(35)的引入会在一定程度上恢复其代谢稳定性(Clint: 55 vs 87)(Fig. 3d)。

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最后,作者对杀菌剂fluxapyroxad和boscalid及其饱和类似物28-31的抗真菌活性进行了考察(Fig. 4)。实验结果表明,fluxapyroxad及其饱和类似物2829在抑制真菌生长方面表现出类似的趋势。此外,boscalid及其饱和类似物3031也均能有效抑制真菌的生长。

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总结

Pavel K. Mykhailiuk团队发展了新的邻取代苯环的饱和生物电子等排体:2-氧杂双环[2.1.1]己烷。晶体学分析表明此类结构的确与邻取代苯环具有相似的几何性质。当其引入到分子内可以在保留生物活性的同时有效改善分子的水溶性、亲脂性等理化性质。此研究工作为化学家在药物化学和农业化学的研究中使用饱和生物电子等排体来代替生物活性化合物中的邻取代苯环提供了机会。 
Aleksandr Denisenko, Pavel Garbuz, Nataliya M. Voloshchuk , Yuliia Holota, Galeb Al-Maali , Petro Borysko , Pavel K. Mykhailiuk*. 2-Oxabicyclo[2.1.1]hexanes as saturated bioisosteres of the ortho-substituted phenyl ring.
Nat. Chem., 2023 https://doi.org/10.1038/s41557-023-01222-0.

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