通过α-亚胺铑卡宾引发的1,2-迁移-环化合成哌啶-4-酮衍生物

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哌啶-4-酮衍生物具有广泛的生物活性,可以作为抗菌剂、血清素受体调节剂等。因此,开发新的在温和条件下高效构建多官能团化的哌啶-4-酮骨架的方法具有重要的研究价值。卡宾是现代有机合成中最重要的中间体之一,在各种化合物的合成中表现出丰富的反应性。2008年,Gevorgyan和Fokin等发现1-磺酰基-1,2,3-三氮唑在铑(II)盐催化下可以转化为α-亚胺铑卡宾。在此基础上,1-磺酰基-1,2,3-三氮唑被广泛用于合成各种(氮杂)环状化合物(图1A)。由α-亚胺铑卡宾引发的分子内基团迁移-环化串联反应是合成含氮杂环的有效方法,在迄今为止开发的重排反应中,亲核1,2-迁移过程引起了广泛关注(图1B,C)。Fokin课题组和Volla课题组分别报道了烷基和芳基的1,2-迁移反应,由于底物结构的特殊性,二者均未对迁移过程中的选择性进行探索和讨论。在相关研究的基础上,作者利用1-磺酰基-1,2,3-三氮唑生成含叔醇的α-亚胺铑卡宾,一锅法合成哌啶-4-酮衍生物,并对反应实用性和机理进行了探索(图1D)。

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图1. 研究背景和反应设计(图片来源:Org. Lett. )
 
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图2. 反应条件的筛选(图片来源:Org. Lett. )
作者选择三唑1a作为初始优化反应条件的模板底物,建立了反应的最优条件(图2):氮气保护下,三氮唑1a(0.2 mmol),Rh2(adc)4(0.006 mmol, 3 mol%)为催化剂,DCM(2 mL)为溶剂,质子海绵(0.2 mmol)为碱,加入活化的4Å分子筛,反应温度为60˚C,在封管中进行,可以以99%的产率得到目标产物10a值得一提的是,由于质子海绵的特殊结构,原本对碱十分敏感的三氮唑,可以和质子海绵兼容,不但大大简化了实验操作,而且极大提高了反应效率。
 
在此条件下作者对反应底物适用性进行探索(图3)。该反应对各种取代基具有广泛的底物适用性。该反应芳族磺酰基和脂肪族磺酰基均能反应,相应的产物10a–10g的产率为97–99%。缺电子芳基、多环芳基和杂芳基也能高效迁移。该反应不仅适用于1,2-芳基迁移,也适用于1,2-烷基迁移。乙基、苄基、环丙基和长链烷基可以优先于2-溴乙基迁移,相应哌啶-4-酮的产率为84%-97%。迁移基团的空间位阻极大地影响了反应,例如,当 R2tBu(1ab)时,未获得目标产物。当2-溴乙基改为3-溴丙基(1ac)时,苯基的迁移没有受到影响,但未生成氮杂卓衍生物(图4),四氢呋喃衍生物(10ac′)的收率达到99%,dr值为2.6:1。此外,在所有情况下均未检测到2-溴乙基迁移产物,表明2-溴乙基迁移倾向较差,保证了该反应优异的迁移选择性。
 
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图3. 底物拓展(图片来源:Org. Lett. )
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图4. 3-溴丙基取代的三氮唑的反应(图片来源:Org. Lett. )
为进一步探索该反应在有机合成中的应用潜力,作者进行了反应规模放大和产物的衍生化研究(图5)。将反应放大到克级(2.3 mmol)规模时,以93%的产率产生10a10a还可以进行诸多的衍生化反应,其中经过经典的催化加氢和aldol缩合两步反应,可立体选择性地得到具有药用价值的化合物17
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图5. 克级反应和产物的衍生化(图片来源:Org. Lett. )
作者通过控制实验,确定了1,2-迁移产物11为该反应的有效中间体,且迁移反应具有极好的选择性,过程中没有产生迁移竞争性中间体18(图6A,B)。当溴化物被碘化物(1ad)取代时,反应变得非常复杂,在标准条件下得到相应的产物10u,收率仅为29%;甲氧基取代的三唑1ae逐渐分解,但未能产生所需的产物10u。以上实验表明溴原子的重要性。三氮唑1af可以高产率转化为11af,这表明苯基的迁移不受甲氧基的影响。然而,11af不能产生所需的哌啶-4-酮10d,因为甲氧基是一个较差的离去基团(图6C)。
因此,作者提出了可能的反应机理(图7)。反应从三氮唑1生成α-亚胺铑卡宾19开始;当迁移基团(MG)是芳基时,选择性1,2-迁移将产生中间产物20,随后的质子转移产生1111去质子化产生阴离子21,随后21环化将得到最终产物10。考虑到烷基优异的迁移选择性和溴原子的重要性,当MG是烷基或芳基时,作者还提出了邻基参与(NGP)促进的1,2-迁移机理。溴进攻卡宾碳,从而得到环状中间体23,随后质子转移和脱除铑催化剂,产生两性离子2424发生半频哪醇重排生成中间11由于溴乙基迁移对应的四元过渡态不稳定,芳基和烷基迁移具有极高的选择性
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图6. 控制实验(图片来源:Org. Lett. )
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图7. 反应的可能机理(图片来源:Org. Lett. )
综上所述,作者成功地实现了α-亚胺铑卡宾引发的串联反应,高效生成哌啶-4-酮衍生物。由于相邻基团2-溴乙基的参与,反应的迁移选择性极佳,芳基和烷基优先于2-溴乙基迁移;同时,由于三氮唑与质子海绵的兼容性,简化了反应的操作步骤并提高了反应效率。广泛的底物范围和有价值的衍生化说明了该反应在合成中的潜在应用价值。上述优点使该方法成为合成哌啶衍生物的有效工具。

参考文献:

Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01693)

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