图4. RT001 (二氘化亚油酸乙酯) 化学结构。 获批氘代药物举例 1. 氘代丁苯那嗪 氘代丁苯那嗪 (Asutedo) 是第一个获得上市许可的氘代药物。丁苯那嗪2008 年获得 FDA 批准用于治疗亨廷顿舞蹈症,然而丁苯那嗪会降低血清素水平,有可能会使某些精神病患者病情恶化,并产生抑郁和自杀意念。这个发现导致 FDA 发出黑框警告,限制丁苯那嗪在有自杀倾向或患有未经治疗的抑郁症的患者中使用。丁苯那嗪的另一个缺点是,它通过羰基还原酶还原成活性代谢物,该代谢物中间体通过CYP2D6 介导的 O-去烷基化转为成无活性的 O-去甲基代谢物来实现代谢过程。这个代谢过程导致比较不利的药代动力学,通常需要增加给药频率来弥补(每天三次)。 为了改善剂量方案并降低不良反应,Auspex 公司开发了丁苯那嗪的氘代类似物 d6-丁苯那嗪,使得活性代谢物对CYP2D6介导的O-去烷基作用的抵抗力更强。氘代丁苯那嗪可以实现每天给药两次。2015 年,Teva 从 Auspex购买了氘代丁苯那嗪,并获得 FDA 批准用于治疗亨廷顿舞蹈症(2017年)和迟发性运动障碍(2018年)。目前,氘代丁苯那嗪用于治疗脑瘫患者的不自主运动正在 III 期临床试验中。 从监管的角度来看,氘代丁苯那嗪代表了氘代药物开发的一个重要里程碑,并在该领域建立了更清晰的框架。氘代丁苯那嗪获得了新化学实体 (NCE) 的排他性,为许可证持有者提供了 5 年的市场竞争保护。氘代丁苯那嗪通过 505(b)(2) 途径获得批准,这意味着,氘代药物申请上市时可使用未氘代对应物的安全性和有效性数据,即便这些未氘代对应物的研究信息来自其他开发者。 2.多纳非尼 索拉非尼 (Sorafenib,图5) 是一种多激酶抑制剂,被批准用于治疗不可切除或转移性肝癌和晚期肾癌。索拉非尼的d3对应物就是多纳非尼(donafenib,Zepsun®,图5)。
图5. 索拉非尼与多纳非尼化学结构。 多纳非尼的氘替代发生在索拉非尼N-甲基吡啶酰胺的甲基结构上。多纳非尼由苏州泽璟生物制药开发,于 2021 年获中国国家药品监督管理局批准,用于一线治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌患者,目前正在评估其单独或联合用药用于治疗其他癌症。 多纳非尼在 II/III 期临床试验中与索拉非尼进行了比较。在头对头比较中,氘代的多纳非尼相较于非氘代的索拉非尼在药代动力学、疗效和安全性方面都具有显著的统计学优势。[6] 3. Deucravacitinib (SotyktuTM) 百时美施贵宝的氘代药物deucravacitinib(SotyktuTM)于2022年9月8日获得FDA批准,成为氘代药物发展史上具有里程碑意义的事件。它是第一款从头设计的氘代药物,摆脱了以往在已知药物或者候选药物的基础上进行氘代的设计策略。Deucravacitinib作为一线药物,在治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者的临床试验中表现出了令人满意的效果。预计其2028 年销售额有望达到 28 亿美元。 参考文献:[1] Di Martino, R.M.C., Maxwell, B.D. & Pirali, T. Deuterium in drug discovery: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov (2023). DOI: 10.1038/s41573-023-00703-8[2] Scheiner, S. & Čuma, M. Relative stability of hydrogen and deuterium bonds. J. Am. Chem. Soc. 118, 1511–1521 (1996). [3] Johnson, K., Le, H. & Khojasteh, S. C. in Identification and Quantification of Drugs, Metabolites, Drug Metabolizing Enzymes, and Transporters (2nd edn.) (eds Ma, S. & Chowdhury, S. K.) 439–460 (Elsevier, 2020). [4] Zesiewicz, T. et al. Randomized, clinical trial of RT001: early signals of efficacy in Friedreich’s ataxia. Mov. Disord. 33, 1000–1005 (2018). [5] Angelova, P. R. et al. RT001 in progressive supranuclear palsy — clinical and in-vitro observations. Antioxidants 10, 1021 (2021). [6] Meng, R., Cao, Y., Zhou, T., Hu, H. & Qiu, Y. The cost effectiveness of donafenib compared with sorafenib for the first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma in China. Front. Public Health 10, 794131 (2022).
还木有评论哦,快来抢沙发吧~